第 292 期

學術交流
美國癌症研究學會特別會議報導
Report on special lecture by AACR


筆者於2008年11月11日至14日赴美國波士頓參加AACR特別會議,主題為「Targeting the PI3-Kinase Pathway in Cancer」,主要探討在腫瘤形成的過程中,PI3-Kinase(phosphoinositide 3-kinase)pathway 如何被活化,以及針對這條傳遞路徑,評估新開發的抑制藥物對病患的影響,尤其是已進入Phase I臨床試驗新型藥物的影響,並提出具體的臨床實驗結果和可行的療程,是一結合基礎醫學、臨床醫學和新藥開發的整合型研討會。另外,大會亦針對目前相關的領域邀請知名學者來報告,分享他們最新的發現。

大會特別邀請2位頂尖的學者進行大會演講(keynote speech),其中一位是Dr. Pier Paolo Pandolfi,他長期鑽研於血癌(leukemia)發生的分子機轉,探討血癌從初期被診斷出來到末期轉移過程中,例如PTEN與PML等抑癌基因(tumor supressor gene)所扮演的角色,並利用模式動物來驗證癌症發生的機轉,發展新的而且有效的療法,並使用於臨床測試。在演講中他提到目前的傳統療法和標靶療法都無法有效且完全清除Cancer-initiating cell(CIC),尤其是呈靜止狀態的CIC,而這些細胞是導致癌症復發的元兇,如能更深入了解PTEN/PI3K這條信號傳遞在CIC的調控機轉的話,就能提出新的想法來進一步證實完全根除CIC的可行性。

另一位是Dr. Neal Rosen,他是分子藥理學和化學方面的專家,致力於研究癌化過程中,訊號傳遞路徑如何誘發生長失控和抑制細胞凋亡(apoptosis)的機轉,進而發展新的治療藥物。他中指出正常細胞的信號傳遞網路是複雜且活躍的,而癌細胞往往依賴持續活化的腫瘤蛋白(oncoprotein),進而產生迴饋機制來抑制其他多餘(redundancy)或不必要的信號傳遞路徑,因而造成癌細胞過度依賴此腫瘤蛋白(oncogene addiction),如無法找到癌細胞的致命弱點(Achilles Heal)加以攻擊的話,抗癌藥物的處理將會使得這些癌細胞產生抗藥性。有鑑於乳癌細胞常因細胞膜上受體酪胺酸激酶(receptor tyrosine kinase)HER2的擴增(amplification)或是其下游抑癌基因PTEN的突變而造成PI3K/AKT的訊號傳遞路徑持續活化,Dr. Rosen於是開發出能抑制AKT1和AKT2的藥物AKTi1/2,此藥物在in vitroin vivo的實驗中能有效的抑制乳癌細胞的生長,尤其對賀癌平(Herceptin)有抗藥性的乳癌細胞也能有效的抑制。另外,他也跟其他研究團隊合作針對卵巢癌進行測試。

活化PI3-Kinase pathway這一條路徑常見於實體腫瘤(solid tumor),於是這次大會係以此為主軸,分別在基礎研究方面,討論PI3K或其相關的路徑在癌化過程中所扮演的角色;在臨床醫學方面,找出適合PI3K抑制藥物治療的病患;另外,在新藥開發方面,討論以PI3K為目標的利弊得失。大會邀請的講者都是在癌症研究各面向很活躍的專家,據此分出5個子議題,筆者循各議題並將重點摘要如下:

I: Mouse cancer models for the PI3-Kinase /PTEN pathway
Dr. Bart Vanhaesebroeck是「kinase knockin」的技術先驅,利用此技術針對活化中心(active site)上的胺基酸做改變,使其無法和ATP-結合進而抑制其作用,目前分別針對P110α、β、γ這3種異型體(isoform)來了解其正常的生理功能和所造成的影響,並進一步利用這些老鼠來研究PI3K異型體在癌症上所扮演的角色。

Dr. Julian Downward為了解Ras和Class I PI3K在發育和腫瘤發生(oncogenesis)過程中所扮演的角色,於是改變p110α催化部位(catalytic site)上的胺基酸,使其無法和Ras直接作用,即使帶有KRAS的老鼠也很難導致肺癌的發生;同樣地,帶有HRAS的老鼠也很難出現皮膚癌。Dr. Hong Wu 鑽研於研究PTEN如何抑制腫瘤發生的分子機轉,利用PTEN基因剔除(knockout)鼠,證實PTEN能阻止神經幹細胞的自我更新(self-renew),並佐證腫瘤細胞可能源自於幹細胞的變性結果(transformation)。另外,Dr. Jean J. Zhao利用條件性剔除(conditional knockout)的技術建立缺乏PIK3CA和PIK3CB基因的老鼠,這些老鼠很難再受腫瘤基因的誘導而產生癌症,這跟Dr. Julian Downward的研究結果類似。另外,她也用這些老鼠進行乳癌和攝護腺癌的研究。

II: Role of the PI3-Kinase pathway in human cancer
Dr. Ramon Parsons分別在in vivoin vitro的系統下,證實p-REX2a能直接和PTEN結合進而阻止其磷酸脢的活性,也發現p-REX2a的表現增多跟乳癌的形成有關。在酪胺酸激酶抑制藥物治療過程中,Dr. Jeffery A. Engelman一直致力於研究如何克服非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)所產生的抗藥性,最近他發現對Gefitinib所產生的抗藥性,除了和在EGFR上的氨基酸序列(T790M)發生第二次突變外,同時也和MET腫瘤基因的擴增有關。由乳癌Phase I-II的臨床試驗結果,Dr. Carlos L. Arteaga對帶有高度表現HER2且具轉移性的乳癌病患提出一可行的治療方式,即使用針對HER2的賀癌平(Herceptin),並結合能阻斷上皮生長因子接受體-酪胺酸激酶抑制劑(EGFR tyrosine kinase inhibitor)的gefitinib。在黑色素細胞瘤(melanoma)的研究中,Dr. Matthias Wymann 使用新開發的PI3K阻斷劑NG1和NG2處理後,能造成細胞生長停止於G1 phase並降低cyclin D1的表現,同時也增加細胞週期的抑制性蛋白p27的表現,並進一步在動物實驗中取得不錯的成效,證實NG2能成功地減緩黑色素細胞瘤的生長和轉移,重要的是這種藥不會對肝藏和免疫系統帶來傷害。

III: Biochemistry and cell biology of PI3-Kinase signaling pathway
來自加州大學聖地牙哥分校的Dr. Alexandra Newton試圖了解PHLPP(PH Domain Leu-rich Repeat Protein Phosphatase)如何直接去磷酸化和抑制Akt,進而導致抑制細胞生長和誘導細胞凋亡(apoptosis),分別來自in vitroin vivo的結果,皆透露出PHLPP能控制生長因子接受體的表現量,進而抑制對生長因子所引發的信號幅度(amplitude)。因此PHLPP異型體具有煞車的功能,不僅直接作用於Akt和PKC的去磷酸化,亦間接控制接受體的表現量。

新開發的抑制劑由實驗室階段進入臨床試驗中,如何能找出適合測試且達到預期效果的病患,又能降低用藥的風險。Dr. Geoge V. Thomas提出以Biomarker-driven為概念的臨床試驗,利用分子醫學的技術篩選出PTEN已缺失或AKT路徑已活化的病患,用mTOR的抑制劑CCI-779當例子,已證實在攝護腺癌和腎臟癌有很明顯的預期結果。

在許多癌症上常見過度活化的mTORC1和mTORC2兩條路徑,Dr. David M. Sabatini指出,mTORC1透過S6K來控制內皮細胞的生長,mTORC2則藉由Akt來調控內皮細胞的存活,尤其是在血管新生的過程中(angiogemesis),mTORC1扮演初期且短暫的角色,而mTORC2則是扮演長期且重要的角色。他在動物實驗中發現抑制mTORC2的路徑,就能完全壓制因PTEN已缺失所形成的腫瘤。基於上述的結果,他和其他的研究團隊合作找到能同時抑制mTORC1 和mTORC2的小分子抑制劑(small molecule inhibitor),並展示初步的成果。

IV: Predicting patient response to PI3-Kinase pathway inhibitors
Dr. Todd R.Golub是一位癌症基因體學的專家,嘗試以基因表現為基礎來預測癒後的臨床結果,企圖發展新的預測診斷方法,期望對最有可能復發的病患有所幫助。然而過程中往往缺乏可用來做基因檢測的檢體,於是他嘗試由福馬林固定、石蠟包埋後的樣品中,抽取出足夠的RNA來做基因表現的研究,配合肝癌病患的資料,找出基因表現的模式和病患存活率的相關性。

Dr. Charles L. Sawyers在報告時用rapamycin來治療PTEN已缺失的神經膠質瘤 (glioblastoma)當例子,說明設計一個好的臨床試驗,需考慮到是針對什麼樣的癌症病患和其基因型態,以及如何將藥物運送到目標並能有效評估對腫瘤的影響,以及如何更能檢測來自抗腫瘤的訊號等問題。

V: PI3-Kinase pathway inhibitors and design of clinical trials
此階段的議題大都與抑制PI3K路徑的臨床試驗有關,講者大都來自大藥廠,像來自瑞士Novartis的Dr. Michel Maira報告一種已進入Phase I臨床試驗的mTOR抑制劑NVP-BEZ235,它是imidazo-[4,5-c]quinoline的衍生物;來自葛蘭素史克的Dr.Kurtis E. Bachman指出GSK615對乳癌和肺癌細胞較有效﹔來自Semafore製藥的Dr. Joseph R. Garlich提出一種由胜肽鏈結合LY294002的標靶藥物SF1126,分別在已轉移或晚期固體腫瘤和復發性骨髓瘤病患進行的臨床試驗。另外,來自西雅圖Calistoga製藥的Dr. Neill A. Giese開發出能抑制p110δ活性的CAL-101,已針對慢性淋巴白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)和非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkins lymphomas)的病人進行Phase I 的試驗。

在壁報展示的過程中筆者與來自不同國家的研究人員討論和交流,認識不少朋友,算是此行的另一收穫。這次有幸能獲得國衛院補助參與會議,讓筆者深刻的體會到基礎醫學與臨床醫學間必需緊密互動,方得以相輔相成。
《文:癌症研究所莊雙恩副研究員、黃志賢博士後研究員;圖:黃志賢博士》