第 297 期

健康知識
「血液與生命」（二）
Blood and Life (Part 2)

血小板為止血及血栓形成的要角
十九世紀早期，當時世界權威的德國籍病理學家佛考（Rudolf Ludwig Karl Virchow）認為血液裡比血球細胞小很多的一堆扁平斑點物質，是細胞破壞後的殘餘，他這個觀點經過50多年後才被推翻。美國著名醫師奧斯勒（William Osler）、法國的海彥（Hayem）及義大利的畢左季羅（Bizzozero）經由動物實驗的結果，提出血小板為止血及血栓形成的主要細胞，因為在顯微鏡下像一個小盤子，因而取名為血小板。

事實上，在電子顯微鏡下，它更像是一個小餡餅（圖六）。血小板是在骨髓中形成，它的起源細胞是megakaryocytes（巨核細胞）。最近在「科學雜誌（Science）」的論文報告提出，血小板的形成是由巨核細胞經由微血管把血小板放進血液，一個巨核細胞可分出大致200個血小板。血小板在正常人血液中隨著血液以餡餅形狀平靜的循環，一旦血管壁有問題，血小板會受刺激而生出「手腳」（圖六），變成很有活力的細胞，除了變形外，還產生一系列有活性的化學物。

在19世紀後期，雖然血小板的形狀與其造成血栓角色已有研究報告，但其實際功能一直到20世紀中期才被逐步了解。對於血小板功能了解的進展，以英國的Born教授使用其發現的儀器所做的一系列實驗結果貢獻最大，這個儀器叫做血小板凝集偵查器，所用之原理係根據光線穿透之變化來量化出血小板之凝集（platelet aggregation）。

血小板是活性很高的無核細胞，當受到外界的刺激，血小板會很快的改變形狀，同時會釋放有活性的化學物，促進血小板凝集。當時藥理實驗也發現一些藥物如阿斯匹靈（Aspirin）會抑止血小板凝集。

血小板及血液凝固因子
二十世紀中期對於血液凝固因子（coagulation factors）的發現大有進展，除了纖維蛋白原已於18世紀發現之外，其他的因子都在1950年代發現，其凝固之生化程序也在這期間被解開。因為對血小板及血液凝固因子生理及生化性質的了解，止血功能及血栓形成之複雜生化過程也逐步被解開。

止血的過程如下：當血管發生破損時，血管先是向內緊縮，破損處開始有血小板附著在膠原蛋白（collagen）上，聚集的血小板不斷釋放一些蛋白例如血清促進素（serotonin）、血小板凝集素（thromboxane A2）和二磷酸腺苷酸（adenosine diphosphate，ADP），以召喚更多血小板建造成具有止閥功能的拴子（plug）。血漿中凝血因子也被活化參與作用。

最先被活化的是第7因子，活化後的第7因子與活化第10因子及第9因子，最後產生血栓素（thrombin）。血栓素是強有力的酶，將纖維蛋白轉為纖維蛋，並更進一步活化血小板吸引人更多血小板凝集，纖維蛋白與血小板凝集最後成止血塞子（plug）。

血小板凝集及血液凝固因子在止血過程中進行非常嚴密的團隊合作，必須一絲不差。假使其中一個不配合，或是失去作用，就會導致止血失敗。大家耳熟能詳的血友病就是缺乏第8或第9凝血因子，止血功能不全。過去歐洲的皇室為確保血統純正，往往近親結婚，由於基因易突變，普遍患有血友病，發生一點小傷害極可能失去生命。

人體中每單位正常的血小板數約在14至44萬之間，血小板太少，止血效果差，血小板太多，則會引起血栓，導致心臟病及中風，簡單來說，血小板的功能就像是兩面刃。科學界正繼續研究止血機制後，血小板在心血管及腦血管血栓中扮演的角色和作用機制。

我在1970年代投入血液學研究，當時世界上對血小板和血栓的嘹解不是很透徹，於是我與指導教授浩克（Jack Hoak）假設血液中可以測量出血小板的凝結，一起鑽研，後來設計了一套「循環中血小板凝集測試法」（circulating platelet aggregate，CPA test），在急性心肌梗塞、缺血性中風病人身上，測量血小板活性，並將成果發表在英國「刺胳針（Lancet）」醫學期刊中。這個被稱為Wu and Hoak method的測量方法傳用了二、三十年，論文至今仍持續被引用。我們也以這個方法測出血小板過多時其凝集功能過高，服用阿斯匹靈後，功能便能恢復正常且急性血栓症狀消失。

提到阿斯匹靈，它的誕生非常有趣，古代希臘和中國原有記載柳樹皮的治療功效，等到18世紀，英國中部一位史東（Rev. Edmund Stone）牧師，以白柳樹皮粉治了50個病人，對於退燒及疼痛相當有效。他寫信給當時英國倫敦皇家學院（Royal Society），史東牧師受邀去演講，並發表在皇家學院報（Proceeding & Royal Society），其中有一段這麼敘述，他說因為白柳樹成長於沼澤地，居住在沼澤地的人較容易得風濕病，他嚐了白柳樹皮粉，覺得味道很苦，他覺的苦藥有效，因而將白柳樹皮粉給風濕病人服用。當時史東並不清楚裡面是什麼物質產生了作用。到了1828年德國巴克納（Johann Buchner）首先將柳樹條分離出了水楊素(salicin)；1836年法國皮里亞（Raffaele Piria）以化學反應進一步把水楊素改變成水楊酸（salicylic acid），但是水楊酸仍亦造成胃部不適的副作用。

1899年德國一位甫畢業的大學生霍夫曼（Felix Hoffmann）應聘為一家小藥局「拜耳（Bayer）」工作，成功地將水楊酸至成阿斯匹靈，減輕副作用，阿斯匹靈從此大發利市，拜耳也因此而躍升為國際大藥廠。

阿斯匹靈成為血栓預防藥物
阿斯匹靈在早期用來治頭痛，關節肌肉痛，發燒及發炎，到了20世紀中旬，血液專科醫生開始注意到有些病人使用阿斯匹靈會有出血現象。藥理及血液學專家發現阿斯匹靈會使血小板凝集功能發生障礙，止血的機制便失效，因而當血管受到損傷時，便會流血不止。

到了20世紀70年代，血液學專家開始思考阿斯匹靈既然引起血小板功能不振，是否可用於治療血栓疾病。血小板過多的病人，有的會產生急性腦血管或指頭血栓現象。我當時看了幾個這種病人，以我們實驗室所創的方法測出血小板功能過盛，因而給病人服用阿斯匹靈，病人的急性血栓很快就消失。這個臨床研究結果發表在著名的「美國內科學院醫學雜誌（Annals of Internal Medicine）」，以後也出現其他報告，結果也相似。這些臨床研究推動了之後大規模的臨床試驗，確定了阿斯匹靈對於心肌梗塞及腦中風之奇效，使阿斯匹靈在西方國家成為大家必用的血栓預防藥物。

阿斯匹靈及其有關藥物的抗血栓及消炎之謎能被解開，這要歸功於英國藥理學大師維恩（John Vane）的突破性發現。他的實驗發現，阿斯匹靈及有關消炎藥物可抑制前列腺素的產生。前列腺素（Prostaglandins）在1930年代被命名，但其化學結構到1960年代才被分析定義。維恩教授的發現引起許多實驗室的注意，幾年後便發現阿斯匹靈會抑制血小板thromboxane A2的產生。生化研究結果發現阿斯匹靈是經由抑制血小板中之環氧化酶（Cyclooxygenase-1，簡稱COX-1），後來COX-1之分子結構解出後，更進一步了解阿斯匹靈如何抑制COX-1，阿斯匹靈這個神奇抗血栓之謎，到了1980年代便完全被解開。

在這整個發展過程中，敏銳觀察自然及臨床現象，且有焦點的實驗室研究及有計畫的大規模臨床人體試驗可說相當重要，現代注重以團隊來研究生物醫學重大問題及其應用也是基於這種原則。

阿斯匹靈亦可預防癌症
阿斯匹靈除了有止痛及消炎作用外，對於癌症預防也有效果，尤其是大腸癌，其效果可能與消炎功能有關。其中藥理與減少前列腺素有密切關係，但其機制則不清楚。我的實驗室在機制研究方面有相當多重要成果，我們首次發現阿斯匹靈及其內含之有效成分salicylic acid（抑酸）會抑止第二類型的環氧化酶（Cyclooxygenase-2，簡稱COX-2）， 這個論文發表在美國科學院雜誌。

COX-2之發現有一段有趣的故事值得敘述。COX-2在發炎及癌症扮演重要的角色，我們實驗室研究出來的成果顯示阿斯匹靈之抗炎及抗癌可能是經由抑止COX-2的表達而來，這一系列研究已發現阿斯匹靈的一個重要標的（target），預期對藥物新發展將有重要貢獻。

此外，我們也探討前列腺與胚胎幹細胞之生理功能關係，發現經由COX-2造成PGE2保護胚胎幹細胞的存活，並讓細胞保持更新。COX-2在生殖方面扮演了非常重要的生理角色，在保護血管也是如此，因此COX-2有陰陽二面，以藥物抑止COX-2而產生抗炎及止痛療效，雖然能減少一些發炎症狀的痛苦，但其副作用則是令人擔憂的。

跨領域研究與不斷學習
回顧30幾年來的醫學研究生涯，最大的感想是：研究不要框在一個小箱子內，而是要有跨領域的研究構想。研究的結果常帶入另一個領域，因此還要有充沛的自學能力。

我的研究由臨床開始，進入生化、細胞、分生及蛋白質化學，並能持續在血栓領域及前列腺素酶的調控領域發展，要歸功於在台灣大學及耶魯大學時打下良好的分生及生化基礎，且養成在團隊中持續自學的一種習慣。

醫學研究工作的經歷，給我很多啟發與體驗，我覺得年輕人成功的要素可用5個P來表達，在此與同學共勉：

1.Percolate interests培養興趣
2.Pursue big dreams追求大目標
3.Push to the limit鞭策自身
4.Persevere不畏失敗
5.Promote young people造就人才

圖片出處：
圖七：http://www.mdidea.com/products herberxtract/salicin/dat.html
《文/圖：伍焜玉院長於交通大學通識教育講座演講；本演講原作載於中央研究院知識饗宴系列4》