第 297 期

會議報導
特別演講系列紀要：疫苗產業的演變
Special Lecture Summary: The Changing Face of Vaccine Industry

國衛院特別演講系列於3月18日邀請澳洲墨爾本大學微生物與免疫學系Ian Gust講座教授來院演講。Ian Gust教授為著名病毒學家，曾參與A型肝炎疫苗及人類乳突病毒疫苗研發，推動國際B型肝炎免疫接種工作，促使B型肝炎成為例行性的免疫注射計畫，並建立澳洲HIV標準實驗室，主持澳洲國家衛生與醫療研究委員會（The National Health and Medical Research Council，NHMRC）的AIDS病毒特別單位。Ian Gust教授已出版3本著作，且發表超過300篇論文，目前擔任多項國際疫苗研究組織之顧問，專業涉獵廣泛。以下為演講的摘要內容。

疫苗研發始於15、16世紀中國與印度醫師利用預防接種及種痘術來預防抗天花，這項技術於17世紀傳入英國，由Edward Jenner醫師發揚光大。他發現感染過牛痘的人會對天花產生免疫，因而開始提供接種服務，並發表於醫學論文。19世紀路易士•巴斯德（Louis Pasteur）發現微生物學原理，証明連續繼代（serial passage）能減低微生物的毒性（virulence），並研發狂犬病、鼠疫及炭疽病疫苗。20世紀時也陸續研發一些傳染病如天花、狂犬病、傷寒、鼠疫及霍亂等的疫苗；之後利用化學處理流程，抑制細菌毒素的活性但保留其免疫性（immunogenicity），並在德國、法國和英國開發設施，大量生產疫苗和抗宿主血清（anti-host serum）。由於第一次世界大戰中斷這些國家的疫苗生產，使得其他國家必須自行生產疫苗，分別在當地公共衛生機構生產疫苗，如瑞典的State Bacteriological Laboratory（SBL）、法國的Pasteur Institute、英國的Lister Institute與澳洲Federal Serum Institute等。1927至1935年間澳洲死於白喉的人數為4000人，在實施白喉疫苗接種的之後，白喉已幾乎在澳洲根除。

第二次世界大戰間接開啟疫苗產業的新時代。為治療戰場上的性命垂危的感染症傷者，加速盤尼西林（penicillin）的研發，而鏈黴素（streptomycin）和盤尼西林的組合也被發現能防止細菌及黴菌在培養基中過度生長，幫助科學家維持人體或動物細胞在培養過程中存活及複製達數週之久。1950至1960為病毒學發展的黃金時期，許多幼兒傳染症病毒從細胞培養基中被分離，小兒麻痺症、痲疹、水痘等疫苗也跟著被研發出來。然而當時的公共衛生界對疫苗產業的熱忱度卻開始下降，僅表達關切，加上當時有流行病學報導指出有部分接種白日咳全菌疫苗（whole cell vaccine）的孩童罹患腦炎，造成外界對疫苗的恐慌，使疫苗接種率大幅下降。經過多國政府的調查，雖然最後證實無風險，但也因這事件使疫苗接種率經過10年才恢復原普及率。1970年代後，疫苗產業歷經規模縮減，且因當時的設備所生產出來的疫苗比較粗糙且效力不穩定，於是許多已開發國家的政府開始重視疫苗的安全性，並加強建立生產法規及訴訟機制，以確保疫苗品質，其中美國FDA的Center for Biological Evaluation and Research和歐洲國家的European Medicines Agency（EMEA）等即為政府設立的管理機構。這些機構成立的宗旨為確保疫苗品質安全、有效，且可保持生產的穩定性，並對得到上市核可的疫苗品質負責。疫苗的安全性是非常重要的議題，不像藥物，疫苗是要施打在上千萬或億個健康孩童身上。許多疫苗管理機構開始意識到疫苗製造的管理法規比起藥物管理法規更加複雜及昂貴，因為疫苗法規的建立依據的是細胞的生物活性，而藥物依據的是化學或分子結構。此外，疫苗最終產品無法從檢驗或樣品測試來確保其品質，因此生產過程中的每一步驟都要是確實且受控制的，以使疫苗達到要求的規格，再加上幾乎無法獲利，導致疫苗產業的重組，從1980到2000年在美國的疫苗公司減少了三分之二，現今全球主要生產的公司為5家，其中3家在歐洲，2家在美國。

現代的疫苗研發流程起源於美國，許多新的疫苗來自美國國家衛生院（NIH）贊助之大學或研究機構實驗室。當新型疫苗候選者通過動物實驗的效力測驗並建立基礎生產流程，疫苗研發技術與智慧財產就轉移至產業界。當疫苗候選者有一定的商業潛力時，在商業夥伴簽訂授權使用契約後，需支付預付金並準備大筆資金與權利金，以進行後續生產與未來銷售，以及維持與保護智慧財產。當疫苗生產技術進入產業界之後，生產者確認定商業與策略風險（tactical risks）後，便開始臨床前疫苗發展（preclinical development）並進一步大量生產。有些適用於少量生產的技術並不適合大規模生產，因此生產者需更換適當的技術與設施，並建立先導工廠，這些關鍵性的決定所牽涉的投資經費是非常龐大的。典型的臨床前疫苗發展需要幾年的時間，且需要一億美元左右或更多的經費。生產者需遵守疫苗法規管理機構制定的生產作業流程，避免人為疏失。疫苗候選者在經過一系列嚴格測試，驗證其耐存時間、穩定性、效力、無副作用，並評估至少５萬個實驗者的反應及第４期人體臨床試驗後，才能上市。

疫苗產業在過去25年來經歷了一些變化，業界發現生產如B型性肝炎疫苗、預防4、6B、9V、14、18C、19F及23F等莢膜血清型肺炎鏈球菌所引起的侵入性疾病疫苗Prevnar及子宮頸癌疫苗Gardasil是能獲利的。以往疫苗研發是為了預防小兒傳染病或旅客傳染病，目前產業界也發現青少年與老年人疫苗市場的潛力。1974年世界衛生組織（WHO）推動全球EPI（expanded programme on immunization），針對結核病、小兒麻痺症、痲疹、白喉、百日咳與破傷風6項疫苗創造了一個龐大的市場，一些國際組織如GAVI（The Global Alliance for Vaccine and Immunization）、MDG（Millennium Development Goals）也投入更多資金補助開發中國家的免疫注射。Ian Gust教授演講中以B型性肝炎疫苗為例，分享它的研發、生產、上市到成為EPI指定疫苗的過程。

疫苗產業現階段面臨的挑戰為疫苗研發的高成本及冗長時間。典型的研發耗時間約為15年。另外技術上的困難，如愛滋病疫苗研發上沒有天然免疫力相關的保護，並且沒有足夠的動物模型作為參考，還需要更多轉譯研究及對抗流行性疾病的緊急應變能力。未來的機會來自市場新版圖的開發、高投資報酬、較低的行銷費用及較長的產品生命週期和比起生物製藥更低的風險。疫苗產業也不再拘限於已開發國家，一些於印度、中國及南美洲的疫苗公司也正在崛起中，疫苗產業的生產與研發已走向全球化。
《文/圖：Ian Gust教授演講；編輯中心張喬菀整理》