第 306 期

健康知識
細胞治療人體試驗之法規管理現況
Current regulation on human clinical trials of cellular therapy

細胞治療產品簡介

「細胞產品」乃泛指含細胞之醫藥品，是翻譯自歐美細胞治療相關法規的用詞，所以不一定與商業化產品有關。美國食品藥物管理局（以下簡稱FDA）稱之為「cellular product」，歐洲共同體藥物評審委員會（以下簡稱EMEA）稱之「Cell-based medicinal product」，我國衛生署於92年11月所公告之「體細胞治療人體試驗申請與操作規範（參考資料一）」中，則以細胞產品或細胞醫藥品稱之。

細胞治療產品包括造血幹細胞（CD34+）、間葉幹細胞（mesenchymal stem cell）、樹突細胞（dendritic cells）、毒殺性T細胞（cytotoxic T cells）、自體黑色素細胞（autologous melanocyte）等；治療疾病之領域以神經內科（例如腦中風）、婦產科（子宮頸癌）、腫瘤科（肝癌、肺癌）、眼科（角膜受損）、骨科（膝關節軟骨修復）、皮膚科（白斑）等為主。比較常見的治療方式是採取病人自己的週邊血液或骨髓，進行細胞增殖及活化，以得到特定的細胞族群，再輸回病人本身。一般而言，除非細胞回輸之方式及/或部位有特別的考量，此類自體來源產品的安全性考量較少，臨床上也可避免異體排斥現象的顧慮。近年來，我國已有數個細胞產品進入人體試驗階段，正等待安全性及/或初步療效性的證明。

除了「日本厚生労働省医薬安全局」已公佈的數個細胞組織製品（cells/tissue-based products）法規之外，近年來，美國FDA以及歐盟EMEA針對細胞治療亦公佈了數個管理及審查法規，本文試圖以歐美相關法律規範，探討國內法規管理現況及可改進的部份。

歐美細胞治療人體試驗法規環境

一、美國細胞治療產品的管理制度

美國FDA根據細胞產品之可能風險性高低，將細胞產品的管理分為2個層次。

第一類是美國公共衛生服務法（Public Health Service Act，PHS Act）361款所指的細胞產品。這類細胞產品必須同時具備下列4項條件：(1)不會對接受者的身體產生系統性作用。但若屬自體或生殖用途的細胞，或細胞源自一等或二等親屬，則沒有這項條件的限制；(2)只經過最小程度的體外處理，而不改變其原有生物特性；(3)執行與內源功能相似的作用；(4)未與其他藥品或醫材成分併用。這類細胞產品是以美國2007年2月公告實施的「聯邦規章典集第21章第1271部分（21 CFR 1271（HCT/Ps），參考資料二）」之「優良組織規範」（Subpart D: cGTP）加以管理，產品無須向FDA提出人體試驗申請，但是須主動申請機構註冊，並提供細胞或組織相關產品列表。

第二類細胞產品屬於「公共衛生服務法（PHS Act 351款，參考資料三）」所指之產品。不能同時符合上述4個條件的細胞將被歸類為此類產品，例如衍生自異體的細胞，或製造及使用涉及較複雜之體外操作（例如增殖、分化等）者。這類細胞產品之管理是以優良製造規範（cGMP）加上「授予者合適性」（21 CFR Part 1271，subpart C: Donor eligibility）為依據。因為整體而言，除了「授予者合適性」屬於細胞或組織產品特有之外，優良製造規範（cGMP）可以涵蓋大部份之優良組織規範（21 CFR Part 1271，subpart D: cGTP）的範疇。

二、歐盟細胞治療產品的規範

歐盟EMEA在2008年9月公告「人類細胞醫療產品規範（Guideline on Human Cell-based Medical products，參考資料四）」，取代2001年公告的「Points to Consider on the Manufacture and Quality Control of Human Somatic Cell Therapy Medicinal Products」。歐盟的規範不同於美國FDA的規範，並沒有明定分級管理制度，但是在細胞治療法規中，亦針對風險性不同的細胞產品，訂定有不同程度之考量與重點說明。

我國細胞治療人體試驗法規環境暨人體試驗概況

不同於歐美法規將細胞治療產品定位為藥品（生物製劑），國內大多數的細胞治療產品是以「醫療技術」視之。因此，人體細胞組織優良操作規範（cGTP）、藥品優良製造規範（cGMP）、藥品非臨床試驗優良操作規範（GLP）、及藥品優良臨床試驗規範（GCP）等法規，應如何適用，在衛生署「體細胞治療人體試驗申請與操作規範」中沒有清楚規範。目前國內細胞治療產品研發成為國家經濟發展的主要方向之一，若要往商業化方向發展，申請查驗登記的時候，是否必須符合藥品優良製造規範（cGMP）等規範之限制，宜有更明確的規定。

細胞治療人體試驗在臨床前部分之審查考量

細胞產品的種類很多，而細胞來源可以是病人本身即所謂的自體來源（autologous），或來自其他授予者即同種異體來源（allogeneic），或其他物種即異種來源（xenogeneic）。

「自體」來源的細胞，可塑性及增殖力雖然不如一般認為具有多能性（pluripotent）分化能力的胚胎幹細胞，但是比較沒有人體使用倫理之爭議。缺點是每一次製造的細胞產品皆來自個別病人，由於病人個體及病程差異的關係，細胞品質較不容易有一致性，培養所獲得的細胞數量亦有限，只能用於病人本身。

「異體」來源的細胞，以胚胎組織為例，比較有倫理道德的爭議性，授予者是否帶有病源體也必須注意。優點是細胞品質均一性及細胞數量較容易掌控，但是，臨床使用時會考慮到接受者之排斥反應，可能需要白血球抗原（HLA）配對及/或藉由免疫抑制藥物來控制。

「異種」來源的細胞，考量上與異體細胞相似，也須要免疫抑制藥物來控制接受者之排斥反應，除此之外，更有跨種病源體感染之疑慮。

面對如此多樣性的細胞產品，法規審查自然必須依照細胞的來源、種類及特性不同，而有不同程度的考量。例如異體來源之細胞產品，比起自體細胞產品，就需要多考慮授予者的合適性；同樣是自體細胞，經過體外培養之產品，比起分離純化後直接使用的產品，製造程序及管控就比較複雜，也比較容易被污染；某些細胞產品使用前會被冷凍保存，就必須注意冷凍前和解凍後細胞的活性，及活細胞的數目的是否改變等等。由此可見，細胞產品製造過程越是複雜，對於細胞品質管控的法規要求也相對增加。

細胞治療人體試驗與一般藥品臨床試驗的規範邏輯是一樣的，都是隨著試驗的進展（第一、二、三期），對於細胞產品規格的建立與製造程序之管控的要求，逐漸趨於嚴謹。概括來說，第一次使用於人體（第一期人體試驗）之細胞產品，「化學、製造與管制（CMC）」方面注重的是選擇授予者（donors）細胞之標準，及與安全性相關之產品規格與管控（例如無菌測試等）的建立。細胞操作場所（硬體及軟體）需注重防止污染之程序與監控。無論細胞來源為自體或異體，或細胞是否經過體外處理（例如增殖、改造等），細胞產品的製造場所均須符合衛生署所制定之「人體細胞組織優良操作規範（參考資料五）」。

不管人體試驗細胞治療產品是以藥品或醫療技術定位，細胞品質（包括安全性）都是審查時最根本的要求。申請細胞治療人體試驗除了試驗計劃書外，還需提供相關資料暨文獻，以證明細胞產品之品質一致性及安全性。

良好的細胞品質管控，牽涉到細胞來源種類、培養（增殖、分化、改造）過程、臨床給予方式、保存、標示、包裝、及運送等環節。關於這點，歐盟EMEA於2008年所公告之「人類細胞醫療產品規範（Guideline on Human Cell-based Medical products）」，以及美國FDA於2008年所公告的化學、製造與管制審查規範「Guidance for FDA Reviewers and Sponsors: Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Somatic Cell Therapy Investigational New Drug Applications (INDs)（參考資料六）」，在細胞產品來源、製造過程及管控、補助性物料（ancillary material）品管、細胞的規格、乃至於細胞產品之標示與運送程序，皆有清楚之規定及說明，提供了人體試驗機構及法規單位很好的參考。

除了細胞產品品質資料，試驗單位亦需提供足夠資料，例如已發表之相關文獻，及/或臨床前研究（例如動物試驗）等，以支持臨床使用的理論基礎，及劑量選擇與細胞給予方式的根據。除此之外，適當的體外試驗或動物模式，更可用以支持細胞產品之功能性及療效。

如果細胞來自異體，或經過高度的體外處理，甚至被外來基因改造過，這類細胞產品的特性、進入體內後的表現及分布性，可能已被改變而不同於原有之細胞，因此需要提供動物毒性試驗，作為安全性評估之考量根據。設計動物毒性試驗時，雖然藥品的動物毒性試驗模式，例如試驗設計、試驗動物的選擇及投與劑量等原則，並不完全適用於細胞產品的毒性試驗，但仍有相當參考價值。其次，由於人類細胞與試驗動物之間的排斥性，一般需要使用免疫缺陷的動物為試驗模式。但是，仍應盡量選擇合理之方式來探討細胞產品的安全性，尤其是對於某些細胞是否會在體內不正常增生而造成腫瘤，更是需要毒性試驗來測試。

歐美由於細胞治療的技術層面及治療概念之發展持續居於領先地位，每年研發及試驗機構與法規單位會藉由數個討論會進行經驗與知識交流，例如細胞治療國際年會（International Society for Cell Therapy）或體細胞治療座談會（Somatic cell therapy Symposium）等，進而落實細胞治療管理及相關法規的訂定，使其法規審查的尺度及重點也漸趨明朗化。我國在這方面雖然發展較慢，但是隨著國內將生物技術定為國家重點發展項目，許多研發單位也積極投注人力與物力進行細胞治療等生物技術之人體試驗與產品商業化，亟需更清楚明確的法律規範，作為技術升級與競爭力提昇的後盾。

參考資料：
一、 我國「體細胞治療人體試驗申請與操作規範」（2003年）
二、 美國「聯邦規章典集第21章第1271部分（21 CFR 1271（HCT/Ps）（2007年）
三、 美國「公共衛生服務法PHS Act 351款（第286頁），2000年」
四、 歐盟「人類細胞醫療產品規範（Guideline on Human Cell-based Medical products）（2008年）
五、 我國「人體細胞組織優良操作規範」（2002年）
六、 Guidance for FDA Reviewers and Sponsors: Content and Review of Chemistry, Manufacturing, and Control (CMC) Information for Human Somatic Cell Therapy Investigational New Drug Applications (INDs)（2008年）
七、 細胞治療人體試驗之法規管理與國內現況（李元鳳，2006年）
《文：摘編自參考資料七醫藥品查驗中心生物製劑審查員李元鳳博士專文；編輯中心吳萃慧整理；審校：李元鳳博士》