第 342 期

會議報導
美國人類遺傳學協會第59屆年會
Report on the 59th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics

本院院外計畫「Alternative Splicing在演化上的跨物種分析」主持人中央研究院基因體研究中心莊樹諄副研究員獲本院獎助，於2009年10 月20至24日前往美國夏威夷檀香山（Honolulu）參加「美國人類遺傳學協會第59屆年會（59th Annual Meeting, the American Society of Human Genetics）」，在大會中發表研究團隊的研究成果，並與全球相關領域學者專家進行交流，收穫良多。莊副研究員將重點議題及與會心得摘要如下，與讀者分享。

莊副研究員參與10月21日的「學員與導師午餐座談（Trainee-Mentor Luncheon）」與10月22日下午的「學員發展課程與名片交換（Trainee Development Program and Card Exchange）」，與各國研究學者交換研究心得，並拓展學術人脈。會議另提供兩個工作坊：10月21日的互動式研習會（UCSC Genome Browser and Galaxy Framework Interactive Workshop）與10月22日的進階課程（UCSC Genome Browser and Galaxy Framework Interactive Workshop, intermediate/advanced），讓研究人員有機會瞭解最新的資訊工具與未來發展方向。

突變會造成基因表現型缺失，一般預測這些缺失是受到負向選擇（negative selection）。然而研究顯示，跟疾病相關的基因往往受到正向選擇（positive selection）的演化力量所影響，這可能與正向選擇這些具風險的突變會有一些隱藏的好處有關。會中有許多報告評估所有跟疾病相關的基因單核苷酸多型性（single nucleotide polymorphisms, SNPs），可以幫助我們更深入了解病原。此外，在族群遺傳學中，低出現率的等位基因（alleles）往往是非常重要的，但一般研究都先把這些alleles去掉不看。

此外，利用Integrated Haplotype Score統計測試法（iHS score）評估正向選擇的程度，可將SNP分成高風險與保護選擇兩類。高風險alleles很容易顯現中立甚至正向選擇的演化力量。研究顯示，與疾病有關的基因的編碼區演化得比與疾病無關的編碼區快。目前有許多有用的工具可以用來偵測演化選擇壓力，如Tajima's D test、Fay & Wu's H test、Achaz's Y test、Fu & Li's F test、Zeng et al's E test、LSBL法（locus specific branch lengths）、以及遺傳分化指數（Fixation Index, Fst）等，這些方法可以透過WTCCC基因型資料庫（WTCCC genotype data）更進一步了解，或參考Nature期刊論文（Genome-wide detection and characterization of positive selection in human populations. Sabeti et al. 2007, 449: 913-918）。

微型核糖核酸（microRNA）的表現量在不同個體間具有差異性，研究具人類專一性調控DNA的缺失事件及其在人類演化上的專一性特徵也是很重要的一個議題。

組蛋白（Histone）修飾會決定具多個表現子的基因（multi-exon genes）的多樣性切割（alternative splicing）結果。上游可轉譯區域（upstream open reading frame, uORF），位於正常蛋白質轉譯區的上游，亦即5端的未轉譯區（5'UTR）是一段具有轉譯起始codon（AUG），長度至少包含3個codons的序列。因為這段序列有時也會轉譯成蛋白質片段，所以往往會影響正常蛋白質的表現量。研究顯示其表現序列往往和較低的蛋白質量有關，上游序列具uORF的蛋白質的表現量會比一般少30~80%；uORF的表現序列也與較低的RNA表現量有關，約可影響0~30%的RNA表現量；較高等物種的表現子基因序列在較高等的物種相對較短。

莊副研究員研究計畫的主題即專注於基因多樣性切割在演化上的跨物種分析，其在此次會議與陳君璽、廖本揚、陳豐奇三位博士共同發表的論文為「人類獨有的序列插入或缺失片段：是否只是單純受到中立的演化力量？（Human-specific insertions and deletions: simply neutral or not?）」。

短的人類專一性序列插入與刪除（HS indel，<100bp）事件已經被證明在人類基因體中廣泛存在。然而，這些indels對人類專一性特徵的貢獻仍然不是很清楚。研究團隊提出一個改良的McDonald-Kreitman（MK）測試以及結合族群遺傳的方法，分別預測與HS indel相關的正向選擇與新近天擇橫掃事件。研究團隊首先從人類-黑猩猩-恆河猴-小鼠間的多重比對序列中定義了625,890個HS indels，並利用人類的indel多形性資料把它們區分為非多形性（41%）與多形性indels（59%），再利用改良的MK測試，以100KB為掃描視窗，在人類基因體序列上尋找正向選擇訊號。去除基因轉換與控制錯誤發現率等可能的誤差後發現，可能的正向選擇HS indels大約占整個人類基因體長度的10Mb（1000萬bp）。此外，研究團隊亦發現這些與HS indel相關的正向選擇區域似乎比預期地還容易包含基因，不過這些正向選擇區域大多落在基因區的非編碼區。研究團隊也發現HS indels附近的區域比其他區域更容易發生天擇橫掃，而不同人類族群間與HS indel相關的天擇橫掃現象差異頗大，因此研究團隊推測HS indel可能同時跟種間與族群間的生存適應改變有關。

美國人類遺傳學協會（The American Society of Human Genetics, ASHG）成立於1948年，是最重要的國際性人類遺傳研究學者會員組織。目前該協會有將近8000名會員，涵蓋研究人員、專家學者、臨床醫師、實驗操作專業人員、遺傳學顧問、及護理人員（前面都包括了）。ASHG年會每年於美國及加拿大各大城市舉行，吸引超過4500位與會者參與。

透過ASHG年會這個平台，專家學者們的研究成果經篩選後得以在會議中發表，提供與會者最新穎最先進的醫學研究成果、實驗室技術、儀器運用組合、以及資訊軟硬體，對於提升人類遺傳學之研究、教學與諮詢交流貢獻匪淺。
《文：中央研究院基因體研究中心莊樹諄副研究員；計畫名稱：Alternative Splicing在演化上的跨物種分析；計畫編號：NHRI-EX98-9408PC》