第 419 期

研究發展
第2型糖尿病患者之失智症發生率研究
NHRI researchers report incidence of dementia is increased in type 2 diabetes and reduced by the use of sulfonylureas and metformin

糖尿病提高失智症發生的危險性，這可能增加全球失智負擔；一項瑞典的研究指出，即使是沒有糖尿病的女性，血糖的升高仍會損害其情節記憶（episodic memory）；群體世代研究的結果也指出糖尿病與失智症的正相關，而在此關聯中具影響作用的還有能量失調現象，這是因為體重過輕與肌肉減少症（與年齡相關的肌肉質量及肌力的流失）而造成的。

「糖尿病失智症（diabetes dementia）」可能是血管與退化性（阿茲海默型）失智的混合，此外，這些類型的失智症之危險因子會重疊出現，這可能是導致失智症共同的因子，例如與脂蛋白E（Apolipoprotein E, ApoE基因位於人類第19對染色體，生產攜帶膽固醇的去脂蛋白，藉以控制血液中脂肪的含量）和高度糖基化終產物（advanced glycation end products, AGEs）相關。澳洲一項糖尿病世代研究顯示，雖然年老及糖尿病病程可獨立預測認知障礙及失智症，但大血管疾病仍是糖尿病有關的失智症之強預測因子。

糖尿病的治療可以減少失智症的發生，但是胰島素在這中間的角色卻是具有爭議的。已知高胰島素血症（血中胰島素值高於無糖尿病的正常人口群分佈的前25%）可以預測阿茲海默症，胰島素阻抗性增加者，其相關的心血管疾病、腦血管疾病發生的機會也會提高，發生失智症的情況也同樣增加；而在海馬體突觸的胰島素信號會隨著年齡而下降，這也可能與阿茲海默症之發病機制有關。硫醯基尿素類口服降血糖藥（sulfonylureas）與失智症相關性的文獻資料少之又少，僅知硫醯基尿素類口服降血糖藥雖有助於血糖控制，卻也可能增加心肌梗塞、充血性心臟衰竭、全死因等風險。臨床上，除了對硫醯基尿素類口服降血糖藥的療效與副作用引起注意之外，對另一種口服降血糖藥甲福明（metformin）的非糖尿病療效之關切也逐漸增加，因為在細胞實驗中，甲福明會增加神經組織中阿茲海默症澱粉胜肽的生物合成，然而甲福明在失智症發展過程中的作用為何，則尚未有人口流行病學研究資料加以檢視。本院群體健康科學研究所醫療保健研究組許志成副研究員與Mark L. Wahlqvist客座教授以大型群體資料進行世代研究，探討台灣地區成年人的失智症發生率以及口服降血糖藥在糖尿病患者合併失智症發展過程中的影響。

此世代研究於2000年1月1日開始追蹤，以127,209位50歲以上，且至少3年無失智症狀為研究對象；在後續追蹤調查期間，依據其糖尿病症狀分為非糖尿病患者組與第2型糖尿病患者組。非糖尿病患者組（n = 101,816）的研究對象為在2000至2007年間，沒有任何糖尿病或降血糖用藥處方記錄；第2型糖尿病患者組（n = 25,393）的研究對象則為在2000至2007年間，同1年內至少有2次糖尿病就醫記錄、或研究對象曾以硫醯基尿素類口服降血糖藥或甲福明為抗糖尿病口服用藥超過3個月者。進一步將第2型糖尿病患者組細分為4個小組，分別是：沒有使用任何抗糖尿病藥物（n = 10,519）、僅服用硫醯基尿素類口服降血糖藥（n = 3,753）、僅服用甲福明（n = 1,864）、服用硫醯基尿素類口服降血糖藥與甲福明（n = 9,257）。為了避免指示偏差（indication bias），此研究排除失智症確診日早於糖尿病確診日之研究對象；非糖尿病患者組之索引日期（index date）為2000年1月1日，而第2型糖尿病患者組之索引日期則為糖尿病確診日或首次開立降血糖藥處方之日期（取其日期較早者）。

研究結果顯示，未服藥物之糖尿病患者（119每萬人年）與僅服用硫醯基尿素類口服降血糖藥之糖尿病患者（117每萬人年）較非糖尿病患者（46每萬人年）之失智症發生率高約2.6倍；而僅服用甲福明組與合併用藥組之發生率分別為95每萬人年與78每萬人年，雖然發生率略少，但仍高於非糖尿病患者。研究也進一步指出，相對於無糖尿病者，無服用藥物之糖尿病患者組與服用抗糖尿病藥物組發生失智症之校正後危險比（hazard ratio, HR）分別為2.41與1.62。若分析糖尿病患者使用的口服降血糖藥物種類對於失智症發展之影響，發現服用硫醯基尿素類口服降血糖藥與甲福明有可能降低糖尿病人的失智症發生率。僅服用硫醯基尿素類口服降血糖藥組、僅服用甲福明組，以及合併用藥組之校正後失智症危險比普遍低於無服用藥物組。合併使用2種抗糖尿病藥物可使糖尿病患者罹患失智症的危險性減少約35%。

表、第2型糖尿病患者與非糖尿病患者之失智症發生的危險性

a: 抗血糖藥物：硫醯基尿素類口服降血糖藥或甲福明
b: 未校正危險比
c: 校正年齡與性別
d: 校正年齡、性別與中風類型
e: 校正年齡、性別、中風類型與察爾森共病症嚴重度指標（Charlson comorbidity index, CCI）
註：與非糖尿病患者相較為顯著性差異者以***表示，p值<0.001，95% CI為95%信賴區間

此研究所發現的特殊現象或許可稱之為「糖尿病失智症」，根據一份2005年發表的研究指出，胰島素異常與神經退化性疾病有關，該研究將此疾病視為「第3型糖尿病」。為釐清這個現象，此研究校正病患的腦血管疾病，結果發現校正前後危險比只有微小變化。因此，硫醯基尿素類口服降血糖藥與甲福明對失智症的預防作用，可能是減低糖尿病患者的神經退化性過程。

在臨床實務與公共衛生上，此研究有幾項重要意義；第一，適度合併使用硫醯基尿素類口服降血糖藥與甲福明不僅可以有效控制血糖與能量代謝，亦可能可以用來治療「糖尿病失智症」，此與藉由飲食與運動以降低失智的理論是一致的；第二，所分析的藥物皆有已知且完整的風險利益資料；第三，2種藥物之合併使用增加了安全性與有效性，在健康上，除了血糖控制與認知功能等好處外，還可能包括可以降低癌症、心血管疾病與全死因死亡率；第四，對於預防失智症開啟了新的見解；第五，有關現階段對於失智症與阿茲海默症的藥物治療，此研究提出了擴展合併治療的一些優點及可能性。

本研究資料擷取自「全民健康保險研究資料庫（NHIRD）」，有非常詳細的診斷碼與處方資料，然而像是身高、體重、身體組成等干擾因子，則無相關資料，因此，有可能誇大了口服抗糖尿病藥物的作用。雖然這是一個前瞻性的世代研究，但是尚無法確定口服抗糖尿病藥物和糖尿病失智症預防的因果關係，僅能說「藉由口服抗糖尿病藥物以改變失智症的危險性」，但不能斷言藥物本身可以保護患者防止失智症。此研究證實，糖尿病患者（不論有無用藥）之失智症發生率皆顯著高於非糖尿病患者，說明了第2型糖尿病為失智症發展過程的危險因子，與現有血糖控制方法為何無關。結合抗糖尿病藥物以減輕失智症的風險，可能的因素很多且與血糖控制更佳和藥物本身的特別作用也可能有關。此論文刊登於Journal of Alzheimer's Disease 2011; 24: 485-493。
《文：編輯中心陳筱蕾整理；審校：群體健康科學研究所醫療保健研究組許志成副研究員》