第 467 期

會議報導
「新型抗微生物藥物及疫苗開發專家會議」紀實
NHRI reports on Expert Meeting on Development of Antimicrobial Drug and Vaccine

為了紀念世界衛生組織（WHO）於1948年4月7日成立，聯合國自1950年起將4月7日訂為世界衛生日。每年WHO會在世界衛生日選定一項優先議題共同討論，採取行動，為增進全民健康福祉而努力。2011年的主題為「抗微生物藥物抗藥性（antimicrobial resistance）」，WHO所發表的政策包括：支持推廣全球性相關政策、加強監測和實驗室能力、確保有足夠品質優良的必需藥物、規範和促進合理醫學與農業用藥、加強預防感染和控制與培育新工具的創新和研發。此外，也同時呼籲決策者、病人、醫師、藥師、藥商及社會大眾共同採取行動以減緩微生物抗藥性之擴散。

筆者於今年5月底赴比利時布魯塞爾參加開放資訊日（相關資訊請參考第459期國衛院電子報），得知歐盟為因應抗微生物藥物抗藥性議題，編列經費以優先補助相關計畫。其目標在於開發新穎、安全和有效的抗微生物藥物以及疫苗或另類醫療方法以治療感染症，其中最重要的是針對具抗藥性的病原菌。管控抗藥性病原菌引起疾病正是本院感染症與疫苗研究所（感疫所）的重要任務。

有鑒於此，本院感疫所乃於7月20日舉辦「新型抗微生物藥物及疫苗開發」專家會議，結合產學界專家進行腦力激盪，以規劃最佳的研究方向。太景生物科技股份有限公司許明珠董事長兼執行長以業界的角度，分析開發抗微生物藥物的挑戰與分享其成功的經驗，由成功大學醫學院吳俊忠副院長精闢講解抗微生物胜肽（anti-microbial peptide）。隨後由中央研究院基因體研究中心馬徹副研究員分享如何以結構分析的策略尋找可能的藥物標的。研究團隊分析金黃色葡萄球菌細胞膜上的酵素（transglycosylase）與受質結合的區域，由結構找到幾個可以成為藥物標的重要位點。台灣神隆生技股份有限公司張俐巧處長介紹該公司大量製造與純化臨床試驗等級胜肽的平台，此平台對後續胜肽的生產將有莫大的助益；最後由感疫所莊再成副所長、冷治湘副研究員及杜鴻運副研究員，分別對不同細菌發展脂質化重組次單元疫苗的構思及設計等集思廣義，討論未來的發展。

筆者依感疫所楊采菱副研究員主持「台灣微生物抗藥性監測計畫」的數據，報告台灣細菌抗藥性的現況。台灣抗藥菌十分嚴重且與國內最常用的抗微生物藥物使用量是並行的，抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）比率在加護病房個案雖有下降（至低於70%），但在門診與急診個案仍維持在50%左右，MRSA的管控仍有改進的空間；對carbapenem具抗藥性的鮑氏不動桿菌（carbapenem resistant Acinetobacter baumannii）由2002年前低於5%持續上升到2010年的55%，已成為大家十分關心的課題。Carbapenem亦是治療對廣譜乙醯胺具抗藥性大腸桿菌及克雷白氏肺炎菌的最後線藥物，但2010年加護病房個案所分離的克雷白氏肺炎菌中已有高達10%的菌對carbapenem具抗藥性。以上4菌種不但是臨床常見致病細菌，且這些抗藥菌株皆為多重抗藥菌（對多種類抗微生物藥物皆具抗藥性），故用藥選擇有限，政府在抗微生物藥物的使用上必須採取更積極的管控政策。另外，筆者執行的「台灣黴菌抗藥性監測計畫」發現，熱帶念珠菌是台灣最常分離到的非白色念珠菌，而且對氟康唑有抗藥性的比率較其它菌種高。筆者團隊首次發現土壤中也有造成病患感染且對藥物感受性低的同源熱帶念珠菌株。台灣的農業用抗微生物藥物使用十分頻繁，必須即刻進行監控。

許明珠董事長首先指出，目前開發抗微生物藥物所面臨的挑戰，其中包括：1.開發抗微生物藥物的投資已經由大藥廠轉為中小型科技公司，因此每公司投資金額顯著減少；2.自2008年美國食品藥物管理局訂定新的臨床試驗規範，除了提高執行的費用外，也延長試驗的時程；3.病原菌抗藥性的產生是依時間逐步的演化，阻止抗藥性的產生有其困難度；4.針對特定抗藥性的病原菌市場太小，一般藥廠為了利潤，只好專注於廣效性藥物的開發；5.藥物推廣與銷售成本高，使不少藥廠卻步。當然，因抗藥性的問題已經是全球面臨的挑戰，歐美也有一些因應措施，如美國國會針對具有生命威脅的病原細菌如MRSA、抗萬古黴素金黃色葡萄球菌（VRSA）及其它多重抗藥菌（MDR）藉由「GAIN Act」方案，開發產品的公司其獨家市場年限由5-7年延長至10-12年，進行優先與快速審查相關試驗的申請案。歐洲最近也特別增加在開發新穎的抗微生物藥物的投資經費，並且適當管制抗微生物藥物的使用也對新藥物開發有正面影響。許董事長也強調感染症快速診斷的重要性，若能在短時間內（2-3小時）正確診斷出病原菌與偵測出其對常用抗微生物藥物的感受性，對治癒感染症的協助就不在話下了。許董事長也詳述了太景生技製藥過去11年來在nemonoxacin開發上的挑戰；太景已在中國大陸及美國同時展開第二期及第三期臨床試驗，她報告了過去11年來在臨床試驗所遇到的問題及如何成功突破重重關卡的關鍵。她說，在同一類藥中只有「第一個」或「最好」的化合物才值得進行臨床試驗，也強調學者與業界從一開始就溝通合作是事半功倍的最佳途徑。太景是台灣新藥開發的領頭羊及典範，但在資金及法規上所遭遇的挑戰之大，外人恐難以體會。

吳俊忠副院長則詳細解說抗微生物胜肽的種類、作用機制及其應用的利弊。生物體免疫系統在外來物入侵時，會產生胜肽來保護自己。不同結構的抗微生物胜肽大約是由10~100個不等的胺基酸所組成，其殺死微生物的機制的多樣性就如同現在市面已有各類的抗微生物藥物一樣，由影響核苷酸、蛋白質、細胞膜與細胞壁的合成到直接破壞微生物的細胞壁與細胞膜等。此外，抗微生物胜肽也可以刺激免疫細胞，調控增強動物體對抗疾病的免疫力。因此抗微生物胜肽除了能直接撲滅病原菌外，也可應用在發展抗癌的一種新型用藥。目前發展抗微生物胜肽，在臨床上所面臨的瓶頸是：專一性不高、容易有副作用，及因穩定性不高，造成半衰期短。這些特性將是胜肽藥物開發的大挑戰。

目前感染症管控所面臨的挑戰包括：因免疫系統不全的人口數增加使得遭受感染症之苦的人數上升；抗微生物的藥物使用量也相對地增加，導致具抗藥性的病原菌在藥物使用下被篩選出來也是必然的趨勢。此外，抗微生物藥物抗藥性的快速產生，對抗微生物藥物的發展十分不利，而必須由政策面強化。本院感疫所在微生物感染管控方面有下列幾個主要任務：1.定期監測國內不同病原菌對各種抗微生物藥物感受性的變化，並偵測新興的抗藥菌，提供給政府相關單位作為訂定抗微生物藥物使用管制及適當使用的參考；2.利用現代化分子生物與基因體的技術，研發快速且正確的診斷方法，尤其是由具抗藥性的病原菌所引起的感染；3.開發預防或治療感染症的疫苗；4.開發新穎、安全和有效的抗微生物藥物（包括抗體及胜肽）。結合本所宋旺洲助研究員與黃明熙助研究員在胜肽光學異構物設計合成及脂質或親水基團修飾衍生物的專長，再加上楊采菱副研究員及筆者在微生物上的經驗，將有可能突破抗微生物胜肽專一性及穩定性不高的瓶頸。另外，也期望以冷副研究員優越的脂質研究成果為基礎，感疫所在重組次單元疫苗方面嶄露頭角，開展國衛院未來10年的主題研究。
《文：感染症與疫苗研究所羅秀容研究員；圖：劉家齊助研究員》