第 473 期

會議報導
新型流感的挑戰與對策－流感專家會議紀實
NHRI holds Expert Conference on Continuing Threat of Influenza - Challenge and Strategy

2012年7月於美國多處爆發由豬傳人的H3N2變異重組病毒株大流行，並於8月首度傳出致死病例。於此同時，高致病性H5N1禽流感病毒仍對全球多個國家造成威脅。面對不斷攀升的病例數和持續發生變異的病毒株，流感疫情大爆發的可能性已令國際間相關專家學者嚴正以待。為了瞭解流感最新流行現況與治療的趨勢，並評估目前流感防治上的問題，2012年9月1日本院與衛生署疾病管制局（簡稱疾管局）於台北101國際會議中心，共同舉辦「流感病毒感染之流行病學、傳播、管理及感染控制法規專家會議」。除衛生署副署長林奏延、疾管局局長張峰義、本院感染症與疫苗研究所所長蘇益仁親自出席外，還延請包括香港大學Malik Peiris教授、日本慶應大學醫院小兒科教授Norio Sugaya、國內臨床醫師與基礎研究的學者，以及生技業界和消基會代表等數十位專家，針對流感相關議題（特別在未來流感防治的策略及方向上）進行討論並提出建言。

加強禽、豬以及人流感病毒特性及流行病學的監測
香港大學公共衛生學院病毒學教授Malik Peiris在特別演講中指出，他們在2009年H1N1新型流感全球大流行時，發現2個值得注意的現象。首先，在大流行前，59歲以下的人口幾乎都沒有具保護力的抗體。此新型流感病毒很快的在0到19歲的年輕族群中散播開來，造成很高的傳染率。但奇怪的是，對於同樣沒有抗體的20至59歲的成年人感染力卻非常低。當然，這個現象可能跟年輕族群，特別是學齡兒童在學校的環境相對封閉而易感有關，但是，是否由於成年人體內既存的某種具有交叉保護的免疫力，仍值得進一步去深究。此外，在流行期間，他們也發現易感與否與重症的發生並沒有平行的相關性。雖然年幼的孩子容易被感染，但是重症的病例多半還是發生在老年人。更重要的是，如果能夠及早分析得知新型流感病毒的特性及預期可能引起的疾病嚴重程度，也才不會造成無謂的恐慌和醫療資源的浪費。遺憾的是，往往在大流行發生時，絕大部分的資源都挹注在診斷試劑和治療的藥物上，反倒輕忽了重要的基礎病毒學研究。這一點是決策人士值得思考的問題。

另一方面，來自禽鳥類的流感病毒除了造成農業經濟巨大的損失外，更令人害怕的是會造成人致命的感染。過去研究顯示，在1918年流感爆發過後，H1N1病毒就已經在豬隻身上持續流行，成為北美豬農場呼吸道疾病普遍的病原。而人禽豬混種（triple hybrid）的豬流感病毒也早在1998年於美國分離出來。這種「攪拌缸」的成品可能變成全新的病毒株，使人類完全缺乏抗體保護。下一次的流感全球大流行會來自什麼樣的變異病毒？發源於何處？我們現在無從得知。但Malik Peiris教授表示，目前從豬的身上除了可分離出2009年大流行的H1N1病毒外，也找到一些豬流感病毒已經與此H1N1病毒基因發生重組。因此，可以肯定的是，我們必須加強對禽、豬以及人流感病毒特性、基因重組、演化以及流行病學的監測，才能早一步在大流行爆發前發現異常與風險。另一方面，建立好的實驗模式用以評估該病毒發生人傳人的風險及感染力，也是相當重要的課題。對此，Malik Peiris教授提出利用雪貂以及人類呼吸道上皮細胞體外培養技術。尤其前者，可以同時得知病毒的傳播將透過直接的近距離接觸傳染，抑或是經由飛沫間接的傳播。藉此觀察的結果，將對流感發生時制定防疫措施有非常大的幫助。

最後針對近期爆發來自豬傳人的H3N2變異重組病毒株，Malik Peiris教授特別強調在一般診斷上會因無法與人類季節性H3N2流感病毒區分而誤判。惟目前利用雪貂實驗的結果顯示，此H3N2病毒經飛沫傳染的效率尚遠不及2009年造成全球大流行的H1N1病毒。

台灣流行的病毒株領先全球、疫苗防疫成效受到挑戰
環顧流感大流行的歷史，1918年流行性感冒病毒A型、1957年的H2N2、1968年的H3N2乃至2009年H1N1，皆可能導因於病毒互換基因或是點突變的累積而出現人類從未感染過的全新病毒株，以致造成全球大流行。因此，長期持續監測病毒株的變化，方能及早對可能的疫情提出警訊。在本院支持下，成大醫院王貞仁教授帶領的病毒合約實驗室長久以來一直積極監控流感病毒的特性與活動情形。王教授指出，在B型流感病毒的部分，自2009年至2011年間台灣所分離出的病毒其HA基因分類皆屬於Victoria lineage，但在2011年8月後，所分離到的病毒HA基因整個轉變為Yamagata lineage。因此，在缺乏有效的交叉保護抗體的情況下，造成台灣地區自2011年秋天到2012年春天發生比較大規模的B型流感疫情。此外，今年10月份北半球即將開始注射的流感疫苗中，B型流感的病毒株―B/Wisconsin/1/10，其實早在2008年以及去年秋冬的流感季節中都已經在台灣流行過了。這種疫苗與當季所流行的病毒株不吻合的情形也發生在A型流感的部分，亦即WHO選定的疫苗病毒株往往在一至二年前已經先行在台灣流行了。換言之，冀望透過施打疫苗而降低疫情的成效勢必受到極大的挑戰。

英國倫敦帝國學院（Imperial College London）Ferguson教授等人於2006年發表在Nature的文章提及，在流感大流行時期，在所有的防疫措施中，少劑量高施打人口比率策略可以達到最佳的防疫功效，即使保護力低也應施打。本院蘇益仁所長表示，美國的流感防疫管理是提升到國家安全層次的考量，因此相關單位在規劃疫苗的準備數量為涵蓋全國百分之百的人口數，由政府出資向藥廠購置。一旦爆發大流行，所有人民皆有疫苗可施打。對此，疾管局第四組周玉民科長指出，在有限的醫療資源下，依據流行病學資料而制定台灣今年秋天即將開始的流感疫苗接種計畫，公費疫苗施打的優先對象仍比照過去的作法，著重在所謂的高風險族群，包括：65歲以上的老年人、6個月到12歲的兒童、醫護人員，以及家禽和豬隻飼養業者。第二波於明年1月開放擴大施打的對象則是50至64歲具有慢性病史的成年人。依照過去的經驗，接種率預估可達到這些族群人口數的五成左右。其中，以醫護人員的接種率最高，而需要施打二劑的學齡前兒童的接種率最低。這些數據可供防疫相關人員參考未來努力的方向。

他山之石―抗病毒藥物的儲備和使用
除了疫苗之外，抗病毒藥物的使用也是相當重要的防疫手段。台灣從2009年H1N1新型流感全球大爆發之後，每年都有專家提出需要檢討流感抗病毒藥物必要儲備量的議題。目前WHO建議世界各國應至少囤積10%以上人口所需的抗流感藥物以應付潛在的各種新型流感的威脅。2009年H1N1流感盛行時期，有些歐美國家甚至儲備達人口數30至50%以上。對於政府如何決定抗病毒藥物儲備量要維持總人口多少百分比，周玉民科長指出，考量儲備藥物有過期的壓力以及實際的使用量，因此，目前的政策為在流感大流行尚未發生的時期，抗病毒藥物的儲備量維持在全人口數的10%至15%。進入季節性流感流行期時，則會釋出部分的疾管局庫存作為公費克流感來擴大使用，每一年再補足使用掉的部分。對此，蘇益仁所長認為，由於克流感的效期為5年，建議應將藥物儲備量提升至25%，爾後每年釋出5%供季節流感期使用，再新採購5%補足儲備量是最好的策略，既可對付新型流感需要，並提供季節性流感彈性使用，又可減少儲備藥物過期的壓力。至於另一種同為神經胺酸酶抑制劑的「瑞樂莎」，是採吸入方式投藥，為了預防病毒對單一藥物產生抗藥性，國內仍應同時儲備2種藥物，惟比例仍應以方便口服給藥的克流感為重。

香港大學教授Malik Peiris表示，在2009年H1N1新型流感大流行期間，疫苗施打的情形並不踴躍。香港民眾可能擔心疫苗帶來的副作用，因此當時的接種率大約是20%。大流行後，香港一直維持人口比例20%的抗流感病毒藥物儲備量。日本的Norio Sugaya醫師則說明，日本抗病毒藥物儲備量約達總人口的50%，但並非全數由政府儲備，政府約只負責20%-30%，其餘則由4家藥廠儲備。由於日本有本土藥廠可以製造抗病毒藥物，因此當疫情危急，抗病毒藥物在國際間變成炙手可熱時，仍然足以自給自足。於此思維下，台灣應盡快建立一應變機制，在自製藥物與儲備量之間取得彈性平衡，方足以應付新疫情爆發時的大量需要。

對於抗病毒藥物的使用，Norio Sugaya醫師分享了日本的經驗。他表示，目前日本國內一共有4種抗流感病毒的藥物可使用，除了前述的克流感及瑞樂莎外，還包括：吸入性的Laninamivir octanoate ( Inavir® )及經血管注射式的Peramivir ( Rapiacta® )；4種藥物都具有治療A型及B型流行性感冒的功效。有趣的是，以兒童為對象的研究發現，使用Peramivir比Laninamivir或克流感更能有效縮短感染A型H3N2流感病毒後的發燒天數；B型流感的部分， Peramivir和瑞樂莎則比克流感能更明顯縮短發燒天數。

另一項統計資料顯示，在2009/2010流感季節期間，大約有72%的病患接受克流感的治療，但是到2011/2012的流感季節時，該比例卻降到47%。推究原因可能與2009年流感大流行時，出現許多行為異常的案例被歸咎是和大量投予克流感藥物有關。然而後續已經有多起研究報告指出這些異常行為應該是本身感染流感病毒所造成，並非藥物引起的副作用。在長期的觀察資料中也發現，在還沒有克流感藥物上市前，已經有這些異常行為的報告。至於療效的部分，對原本健康的成年人和兒童，使用神經胺酸酶抑制劑都可以在投藥後21小時內明顯地減輕嚴重的流感所造成的不適症狀，其中，對兒童的治療效果比成人更明顯。但是還沒有明顯的證據證明給予藥物能夠降低流感所引起的併發症。此外，日本在2009年H1N1世界大爆發時，積極給予患者流感抗病毒藥物治療，在分析的1,000個流感案例中，高達89%患者在症狀出現後「48小時內」即接受藥物治療，有效發揮治療成效。因此當時全國僅有198人死亡，其中沒有任何一位懷孕婦女，15歲以下青幼年患者只有38例，成為全球新型流感死亡率最低的國家之一。而當時廣泛使用抗病毒藥物的一個重要依據是來自快篩的結果。在日本，過去快篩應用於診斷季節性流感的敏感度可以高達九成以上，因此能有效的幫助臨床醫師投予抗病毒藥物。只是，我們的研究結果卻顯示，台灣快篩在診斷流感的敏感度僅約三到四成，對臨床判斷上的助益有限。另外，在流感大流行時，是否還需要藉由快篩結果來決定給抗病毒藥物與否，也有討論的空間。

會中Norio Sugaya教授還提供了另一項日本國民健康保險中央會重要的數據。報告顯示，日本於2000年將抗流感藥物納入健保後，政府醫療成本支出以及患者住院人數大幅下降，由1996年約10.8億美元醫療支出降至2003年約10億美元，住院患者人數則由1996年的約50.8萬人降至2003年約44.1萬人。因此，流感期使用抗病毒藥物來治療流感病患絕對合乎經濟效益，可提供國內疾管局和健保局制定政策的參考。

然而，不同的時空背景、醫療環境與保險制度的差異，也可能讓抗病毒藥物使用的時機有所不同。過去曾擔任疾管局局長的蘇益仁所長指出，在流感大流行期間，使用抗病毒藥物的準則可能在每個國家的政策及做法有所不同。台灣是不是要遵循美國疾病管制局所制定的標準，抑或是需要因地制宜，在必要時擴大使用抗病毒藥物，是未來需要多方考量的課題。除了治療性用藥外，在人口相對密集和密閉的環境，如安養院、老人院、軍隊、監獄等，及早通報流感異常活動的疫情並及時給予抗病毒藥物預防性投藥，都可以有效地局限疫情的擴散。這在台灣SARS及季節性流感期間都有許多成功使用藥物防疫的經驗。

面對施打疫苗後可能的不良事件
疫苗既然必須接種在人，特別是原本都是健康的人身上，其安全性的評估與追蹤自然非常重要，流感疫苗也不例外；尤其流感疫苗又往往都是全國性、大規模的接種。現任台大醫院小兒科主治醫師，也身兼衛生署疫苗諮詢委員會委員李秉穎醫師指出，根據過去針對兒童以及醫護人員的調查，一般最常見的接種後副作用是局部痠痛。另外，無論國內、外針對孕婦所做的研究也發現，接種流感疫苗並不會增加母親與胎兒發生不良反應的風險，包括自然流產的發生。在神經系統不良事件的報告上，自從1976年的豬流感疫苗被懷疑可能與Guillain-Barré症候群（GBS）相關之後，流感疫苗與此神經系統不良事件就常常被提出討論。然而到目前為止，當年豬流感疫苗可能引起疾病的機轉仍不清楚，對於季節性流感疫苗是否會引發產生對抗ganglioside的抗體，而增加GBS的風險研究結果仍莫衷一是。美國疾管局疫苗接種委員會在2008年提出的建議是：施打疫苗後能減少重症的發生、住院的需要、甚至死亡。其相對的益處是遠勝於季節流感疫苗注射後可能發生GBS的風險。2009年全球新型流感爆發，台灣在開始疫苗注射計畫後，確實明顯降低疾病住院率。但是對疫苗與疫苗政策的批評很快的如滾雪球般，衝擊政府的防疫工作。民眾的焦慮、媒體的報導混雜著學理依據與政治考量等因素，使疫苗施打計畫最後落入窒礙難行的窘境。李醫師認為，如何做到讓疫苗接受者安心，同時讓媒體能瞭解操作不當可能導致的巨大影響，是決策者必須要重視的問題。未來勢必要透過強化教育、溝通以及危機處理的能力才能面對大規模施打疫苗後所有預期和不預期可能發生的不良事件 。

最後在共同討論時間裡，許多醫師從臨床實務的角度提出問題與討論。台南成大醫院小兒感染科主任劉清泉提出，當流感疫情爆發時，相關的醫療支出該來自於疾管局的公費系統或是健保局的預算，有檢討的必要。

台中市醫師公會代表，中山醫學大學附設醫院總院院長呂克桓建議，抗病毒藥物在疫情發生前由政府把關，不過一旦爆發大流行，就應該開放給所有開業醫師使用，把握病毒感染的前48小時投藥，才能有效降低患者的流感病毒量，控制疫情的蔓延，減少流感重症病人的死亡率。

高雄醫學大學醫學院附設醫院感染科主任陳彥旭認為，政府除了應該關注治療以及藥物儲備問題外，也應重視民眾衛生教育工作。他建議政府除了將經費放在治療以外，還是要從社區、家長的根本衛生教育做起，自費施打疫苗的意願也會提高，除了可以減少公費的支出，也才能走在疾病的前頭更有效地控制疫情的擴散。

中國醫藥大學兒童醫院感染科主任黃高彬表示，台灣目前只有針對六個月以上、十歲以下的幼童及嬰幼兒免費接種疫苗，不過10-15歲的青少年在學校長時間相處，應該也要納入免費接種範圍。以國外經驗為例，22-24%的人口接種疫苗，其中10-15歲的青少年疫苗接種達30%就能有效控制疫情。因此，國家疫苗施打率應要提升。此外，需要成立單一窗口/小組來快速處理疫苗注射後的不良事件。而非由原注射場所，特別是開業醫來一一面對接種後的問題。

除了會中針對基礎與臨床各個面向的問題熱烈討論外，會後前衛生署防疫處科長，現為嘉義市開業醫師的莊凱全還特別透過書面方式表達個人在流感防治工作上的建議。他表示，不管A或B型流感，一般在克流感治療一兩天之後，就會退燒，傳染力也會大幅地減低，因此固定用5天的治療似乎太長了，應當思考是否需要減短治療的期間，以便減少藥物的使用，避免抗藥性的發生，也能減少財政的支出。此外，對於疫苗注射後出現的重大不良事件，無論是政府單位或是第一線的醫療人員，不只是提供專業的知識，更應該以非批判的態度和同理心去面對拒絕疫苗的家長或個人，增進彼此的信賴。負責的態度與良好的信心基礎才能有效地推動防疫工作。

流感大流行之所以令人擔憂是它能在短時間內於全球各地造成疫情。一旦病毒在國際間開始傳播，我們幾乎不可能阻止疫情在台灣發生。大流行爆發後，大量病患勢必將癱瘓相關的醫療服務，各項社經活動亦將被迫停擺，如此一來必會嚴重衝擊人類文明世界的正常運轉。面對持續演變的病毒，我們期待，透過各界專業的知識與交流，未來能彼此緊密合作，為政府制訂流感政策提出建言，以給予民眾一個更安心和健康的醫療環境。
《文/圖：感染症與疫苗研究所齊嘉鈺助研究員級主治醫師》