第 497 期

研究發展
全球化藥物發展臨床試驗
NHRI researcher analyzes global collaboration on multi-regional clinical trials

近年來，全球性的生技藥品之發展已經吸引了藥廠與各國法規單位的注意。然而，主要的關鍵問題來自於產品發展中，如何考量因區域之差異所產生的安全性與有效性之變異。因區域不同而產生的議題包括區域市場大小、藥物發展費用，以及影響有效性與安全性評估因素。舉例而言，如果某藥品已經在某個國家上市，若有其他區域之消費市場足夠大，藥商當然願意花錢在此新區域進行新的臨床試驗。而且，這個新的臨床試驗規模可以比照原來通過國家所執行的臨床試驗，來確認此藥品在新區域之安全性與有效性。然而，時間與金錢的花費，勢必影響新區域患者接受新藥治療的時程。為了解決種族差異之相關議題，「人類用藥品註冊技術要求國際協調會（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH）」因此訂定了E5規範「Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data（ICH, 1998）」。當國外所提供之臨床試驗資料無法顯示新藥在台灣病患具有與國外相同的效能性或安全性時，ICH E5建議可利用執行銜接性試驗，來允許國外臨床資料外插到台灣族群，藉以評估藥物在台灣病患之效能性或安全性。（根據ICH E5的定義，當某種新藥已經在某一地區證實其有效性、安全性且上市之後，此種新藥如要在另一地區註冊上市，而在當地所執行新藥的臨床試驗，此種試驗便稱為銜接性試驗。）

當新藥已經在歐美上市，此種新藥如要在另一地區註冊上市，尚須執行銜接性試驗來確認新藥在新區域之有效性與安全性，時間與金錢的花費，勢必影響新區域患者接受新藥治療的時程。因此，為了加速藥物發展與縮短上市許可的時間，能夠於世界各地同步進行藥物研發、同步申請許可，以及同步通過上市，便是當前最迫切的事。近年來，在亞洲及歐美同步進行臨床試驗的案件呈現大幅增加的趨勢。日本政府除了積極參與全球性的藥物研發及全球性臨床試驗之外，於 2007年9月28日，日本勞動厚生省也訂定了「Basic Principles on Global Clinical Trials」之規範，此規範主要是針對全球性臨床研究之設計與執行。所謂全球化的臨床試驗是在相同的臨床試驗計畫書之下，去執行多國或多區域的臨床試驗（multi-national or multi-regional clinical trials），期使新藥能夠在合作的國家或區域同步上市。此外，ICH E5中的「11th Q&A （ICH, 2006）」也討論了多區域臨床試驗的設計。「11th Q&A」其中提到在相同的臨床試驗計畫書下，如果各國或各區域可以分配到「足夠」的樣本數，則藉由執行多國或多區域臨床試驗，也可以評估藥物之效能性與安全性之種族差異性，而達到與銜接性試驗相同的效果。這裡「足夠」的定義，總是耐人尋味！亦即樣本數需達到多少，方為足夠？為此，日本厚生省於2007年發表「Basic Principles on Global Clinical Trials」法規，說明日本區域所需之樣本數，必須使得「日本區域之藥物效能性至少達到全部區域整合之藥物效能性的50%以上」發生的機率能夠達到80%以上。如果根據這樣的準則，則單一區域之樣本數需達到總樣本數之20%以上（Journal of Biopharmaceutical Statistic 2010; 24:870-885）。

但如果各參與的區域，均要求與日本一樣或是更嚴格規範，則此多區域臨床試驗所需之樣本數勢必得增加！但需增加多少？舉例而言，假設某一臨床試驗之效應值0.43、型一錯誤機率0.025、統計檢定力0.8，則根據傳統樣本數計算，臨床試驗所需樣本數為230。但如果這一臨床試驗於亞洲、美國、與歐盟等3個區域進行，且亞洲、美國與歐盟等3個區域所占樣本數比例分別為10%、45%、45%。於此情況下，如果各區域之法規單位均要求各單一區域之藥物效能性均需達到全部區域藥物效能性的50%，則此區域臨床試驗所需之樣本數為682，亦即需要傳統方法所需之樣本數的2.96倍，此數目已經與在各區域分別執行一個臨床試驗所需之樣本數相當。如果各法規單位要求之條件比「單一區域之藥物效能性需達到全部區域藥物效能性的50%」更嚴格，則所需之樣本數將會更多。因此，於多區域臨床試驗中，若要同時評估所有區域藥物效能性之一致性，便得小心使用評估方法。也許，某些區域之藥物效能性可能不能夠要求非得要達到全部區域藥物效能性的50%，舉例而言，可能只需達到20%或30%即可（Pharmaceutical Statistics 2012, 11(4):295-299）。

隨著生技藥品發展的全球化，發展出一套策略可以適時地處理不同地理區域或種族之藥品效能性與安全性的差異性問題，已經是刻不容緩之事。經由ICH E5所定義的銜接性試驗與多區域或多國之臨床試驗，均可以協助解決種族差異的議題。而藉由執行多國或多區域臨床試驗，將可減少台灣患者暴露於未經核准藥物的風險、降低藥物之滯後（drug lag），並增加患者可用之治療方案的選擇。從本世紀初，亞洲國家參與歐洲與美國同步進行臨床試驗的發展趨勢已迅速上升。尤其台灣、韓國、香港、新加坡與日本，在規劃與執行多國或多區域臨床試驗，已經有相當多的經驗。然而由於文化、語言、宗教與醫學治療的差異，多國或多區域臨床試驗的執行，可能得仰賴更複雜的管理技巧。跨文化之管理，對藥廠而言，可能更具挑戰性。
《文：群體健康科學研究所臨床試驗統計組蕭金福研究員；圖：論文封面》