第 499 期

會議報導
台灣年輕世代愛滋病來勢洶洶 — HIV暴露前與暴露後預防性投藥與年輕族群愛滋病防治國際論壇紀實
Upsurge of HIV infection in the youth, Taiwan － recommendations from the "2013 International Forum on HIV Biomedical Intervention in the Young Population: Roles of Pre- and Post-Exposure Prophylaxis"



台灣2004-2007年爆發之注射藥癮者（injection drug users, IDU）愛滋病毒（Human immunodeficiency virus, HIV）感染的疫情，在2005-2006年行政院推動針具交換、美沙冬替代療法等明確措施後成功的控制住，顯見當時以實證醫學為本政策立定之效果。但同時愛滋疫情在男男性行為者（men who have sex with men, MSM）間持續蔓延，2008年後該感染途徑新案年增率曾高達30%；當中25歲以下的年增率為15%，近五年共新增兩千多例，為各年齡中最明顯的。年輕時感染HIV意味著將來更長時間使用抗愛滋病毒藥物（antiretroviral therapy, ART），同時有更長的可傳染期，對個人與國家都是沉重負擔。在非洲已推出年輕世代不再感染愛滋的運動，更何況台灣。如何治療感染者以降低傳播出去的風險，甚至預防性投藥來獲得更大突破，不僅是公衛或研究上重要課題，也關係到國家重要政策之制定。本院感染症與疫苗研究所回應衛生署與疾病管制局（疾管局）之邀請，強化愛滋相關研究討論及資源投入，故於2013年3月16日與疾管局、成大醫學院等共同舉辦「HIV暴露前與暴露後預防性投藥與年輕族群愛滋病防治國際論壇」。邀請7位國內專家就台灣愛滋目前疫情趨勢及青少年防治上所遭遇到的問題專題演講，並討論可思考的相關政策建議；也特別邀請專門研究以ART作為預防HIV感染的兩位國際知名學者：美國Hutchinson Cancer Research Center - Seattle的Dr. Deborah Donnell著重在以ART於異性性伴侶間避免傳染的研究，而University of Pittsburgh的Dr. Ian McGowan研發最新的抗病毒肛門塗抹劑（rectal microbicide），希望可作為MSM間預防愛滋之新方式。

HIV Epidemiology in Taiwan (I)
疾管局陳昶勳組長報告台灣HIV-1統計資料，累計至2013年2月通報感染者有24,564人，危險因子以MSM占50%最多，但近幾年MSM所占比率升高到65-75%。另一趨勢為年輕化，2007-2012年間15至24歲的感染人數增加一倍，占所有年齡比率由15%升高到30%，9成因性行為；目前該年齡層有四千多位，這代表使用ART相關醫療至少30-40年。台灣HIV-1患者的醫療照護比例顯示，兩萬多名存活者中，82%定期回診接受照護、62%使用ART、50%病毒量（viral load）控制於低量。因此希望能追蹤到尚未進入HIV相關照顧的18%患者；另監測已在使用ART者的順從性（adherence）、病毒量與抗藥性以供正確藥物選擇，讓更高的比例能控制病毒於低量；對尚未開始使用ART的25-30%，應定期重覆衛教安全性行為且監測病毒量，必要時開始ART。

高醫大副校長陳宜民教授分析台灣2005-2008年1,133株HIV基因亞型，84.5% IDU為CRF07_BC亞型，96.1% MSM與67%異性戀是B’。49人（3%）同時感染CRF07_BC與B’二病毒株，其中44人是IDU。台灣自2004年IDU間暴發HIV流行，前幾年以CRF07_BC為主，最近看到7.8%的IDU感染兩種亞型。而在大台北男同志夜店和三溫暖匿名篩檢1,191人，愛滋陽性率為4.52%，其中2人感染CRF07_BC與B’。CRF07_BC擴散到性傳染途徑的跡象，需持續觀察。另一發現在使用保險套以油性潤滑劑（如嬰兒油、凡士林等），極可能腐蝕破損保險套造成感染愛滋的風險。

本院曾凡真助研究員實驗室建立一T細胞報導系統，重組HIV-1 NL4.3株感染後啟動報導基因，其強弱可反應感染程度或病毒基因表現高低等，可檢驗台灣各HIV-1基因亞型間之不同。以各亞型之3.5KB聚合酶（polymerase）置換入NL4.3相對位置，結果發現高低為B’ > CRF01_AE > CRF07_BC。而醫師在追蹤不同亞型愛滋病人時發現，B’感染者的病毒量升高速度、CD4數降低至350 /ml的時間比CRF07_BC者快，暗示B’亞型複製力或致病力比較強，與T細胞實驗結果相符合。近年台灣HIV-1在MSM（以B’為主）傳播速度比在IDU（以CRF07_BC為主）間快，所盛行的亞型複製力高低與擴散速度成正向關聯。CRF07_BC者較緩和的疾病進程，使其等待較久才需開始ART，長時間下是否更多機會將HIV傳播出去？因此保護性性行為與清潔注射習慣的衛生教育宣導與監測在IDU中是非常重要的。

Antiretroviral Treatment as Prevention
Dr. Donnell表示在HIV流行30年後，全球累積的研究成果與經驗，可望開啟新的策略以降低發生率。1994-1998年在烏干達的追蹤顯示，未治療感染者血中病毒量高低與感染其性伴侶的風險間存在顯注的正向階梯式關聯（dose-response）。2002年Dr. Myron Cohen提出積極使用ART降低感染者HIV量以作為降低傳播的策略之一（treatment as prevention）。2000年代許多在非、美、歐、亞洲之社區隨機分組試驗（randomized community trial），於HIV陽性者用ART研究其陰性異性伴侶（discordant heterosexual couples）被感染率，發現被感染下降平均有66%；其中Dr. Donnell與Dr. Cohen（也收案MSM與其性伴侶）兩者的試驗下降都高於90%；然而在中國河南賣血感染愛滋者的配偶調查中則沒看到效果。綜觀所下降傳染的程度，可受感染者開始ART的時間點與順從性、保險套使用等因素而影響。進一步以感染者開始ART時CD4數作分層分析，在高於350即開始ART者所降低新感染的效果（pooled rate ratio, RR=0.02）遠勝於CD4低於200時才用藥者（RR=0.1）。儘早用ART也降低患者自身肺結核、嚴重細菌感染或死亡等的發生率達41%。Treatment as prevention在人群中控制疫情程度可用數學運算推估。以舊金山MSM資料為參數，考慮抗藥株產生以及50%感染者已在用ART，如果能增加到60%-90%持續用ART，原本40%的新案成長率至少能壓低到16%，最好則能轉變成負成長10%，意即能使HIV新感染逐漸消失；但保險套使用率對這些數字有重大影響。基於許多確證，世界衛生組織（WHO）遂針對HIV感染且其性伴侶陰性、尤其性生活頻繁者，即使患者CD4數還未低於350，建議開始用ART以保護其性伴侶。

Dr. Donnell也表示ART預防HIV推前到曝露前預防投藥（pre-exposure prophylaxis, PrEP）原因在於，某些高風險曝露者處於弱勢或難以說服性伴侶使用保險套，例如性工作者、或已感染配偶病毒量控制不良或不願帶套等。從1990年代就開始女性陰道殺菌/病毒抹劑的研發，但在眾多產品之試驗結果，僅tenofovir抹劑可降低39%HIV感染風險。使用時間點與順從性等是此方式無法突破的主因，少數產品常使用還可能造成陰道發炎傷口等。於是口服ART作PrEP之想法開始在隨機分組試驗中付諸行動。在已發表的6個試驗中，5個用於HIV陽性者之未感染異性伴侶、1個於MSM伴侶。綜合分析一萬多名異性伴侶降低HIV發生率平均53%（用Truvada = Emtricitabine + tenofovir）或62%（用tenovofir），2,500名MSM伴侶降低44%（用Truvada）。但用藥順從性是降低新感染的關鍵。至於未感染者要預防投藥多久？她說PrEP 應適合當作一段時間的預防措施，例如當HIV一陽一陰的夫妻想要懷孕時的幾個月；畢竟使用保險套與降低危險行為才是更經濟有效的方式。

PrEP還有另一方式「抗病毒肛門塗抹劑」，Dr. McGowan完整說明從劑型研發、黏膜免疫反應到臨床試驗。這對MSM的HIV預防很有相關，因為如有使用潤滑劑的習慣，應會容易接受。雖女性陰道抹劑已發展多年，兩種器官組織的細胞型態、對殺菌劑的耐受度與吸收等都不盡相同，為了評估抹劑在接近體內的狀態、抗病毒程度與後續反應，而發展了一個組織體外培養（in vitro colorectal explant）的平台。在志願者肛門塗抹吸收後，再切片肛門直腸處組織，於培養皿維持生長後施以HIV-1檢查病毒量，已測過包括tenofovir、maravirocs等抹劑，都具有降病毒效果。但抹劑在局部可能短時間造成高藥物濃度，對黏膜免疫反應的影響，他用microarray分析發現tenofovir抹膠會使mitochondrial功能相關基因下降，innate immunity者上升，所以在2013-2014年的多國二期（phase 2）臨床試驗，會確認tenofovir抹膠藥物動力學、安全性等。Dr. McGowan也希望台灣能加入臨床試驗，多瞭解不同種族體質與行為習慣是否有類似效果。預計2015-2016年執行三期（phase 3）試驗以評估降低HIV感染率的效果，可望這產品於2018年能上市以幫助減緩MSM間的疫情。抗病毒抹劑可在性行為前才使用的方便性，及預計高接受度，一旦證明有效降低HIV感染率，可望成為MSM間一突破性的預防手段。

Post-Exposure Prophylaxis
曝露後預防性投藥目的在讓剛侵入的HIV無法成功於人體內造成感染。在1990年代只有Zidovudine（AZT）一藥可廣用時，歐美的案例對照（case-control）分析醫療人員因皮膚破損而接觸到HIV，AZT約降低80%感染風險（adjusted OR=0.19）。1996-1998年美國疾管局首次發表指引建議職業性曝露後HIV預防性投藥（occupational post-exposure prophylaxis, PEP）。而因為性行為、注射等非職業性曝露後預防性投藥（non-occupational post-exposure prophylaxis, nPEP），即使至今尚無試驗結果證實感染下降程度，美國疾病管制局於2005年也發表指引。板橋亞東醫院楊家瑞醫師是台灣首位開始提供門診諮詢與風險評估，讓懷疑自己曝露者可自費使用nPEP。楊醫師首先對尋求nPEP者諮詢衛教，確認曝露在72小時內，衡量曝露來源的HIV風險，先抽血檢驗確認HIV為陰性等，為確認藥物組合是否合適，在28日內分成3到4次門診完整給藥並追蹤。從2011年3月至今已完成100多診次，大多數是因與陌生人性行為。非異性性行為者較高比率曾用過違禁藥物、曾作過HIV篩檢等。85%完成28天全程投藥，後續檢驗HIV無人血清轉陽性。楊醫師討論到nPEP的優劣：(1)nPEP為一個用藥時日短暫的救急方案，就診者多因高危險行為後，也藉此對其衛教與追蹤，比起PrEP較具經濟效益；(2)實行上因有曝露72小時內開始之限制，執行醫院內各單位與對外部門（如警察、社工等）間需迅速協調配合；(3)對重覆回來要求nPEP者，美國指引建議不能頻繁給予，應要轉介到加強心理諮詢、甚至性治療或戒毒等方案下輔導，避免高風險者因有nPEP而不控制其危險行為。

與會者也熱烈討論nPEP在台灣可再有更多提供點，對於與可能陽性者性交、保險套破裂等危險行為後，與其6個月焦慮等待抗體試驗結果，nPEP幫助降低感染風險也能舒緩焦慮。台灣目前用過nPEP大多為25歲以上，可能因年輕人負擔不起2.5萬元藥費。有人建議政府設置一補助款能讓從未用過nPEP、未參加過group sex party、無使用毒品等不良記錄的年輕人能先申請緊急使用nPEP，也藉此對其衛教諮詢追蹤。nPEP一人次花2.5萬元，如果能成功阻斷感染，則能省下年輕人將來ART每年30萬元至少必須用30年；依已知性病門診或MSM人群中HIV感染率約2-7%，先不考慮危險行為增加與重覆nPEP者的比率，粗估讓高風險者用nPEP會比感染後再治療節省下7倍到25倍的花費。多位專家表示預防應採複合式措施，單用nPEP或PrEP只能幫助少數個人降低感染風險，若沒有行為諮詢或衛教追蹤等，可能讓高風險者自認有保護後盾而放任其行為，間接導致危險行為增加。讓需要者緊急時能作補救措施，應該對降低HIV疫情稍有幫助。文獻中已提供nPEP多年的地區危險性行為並未明顯增加，但重覆nPEP的有12%-25%。巴西或荷蘭的MSM追蹤調查發現，用過nPEP者比起未用過的，之後HIV的發生率較高，尤其是最近的年份。暗示著使用者本身就較常作高危險性行為，且讓人擔心近年風險意識是否逐漸彈性疲乏呢？

HIV Epidemiology in Taiwan (II)
義大醫院感染科林錫勳主任介紹一抗HIV-1新創藥物 Ibalizumab （TMB-355），屬於病毒侵入抑制劑（entry inhibitor）。TMB-355可有效地阻止HIV誘發的CD4+T細胞融合，阻斷了HIV入侵細胞的第一步驟，使健康的細胞免於HIV的感染。在第一與二線ART藥物都已產生抗藥性的HIV患者使用，該藥有很高的安全性與優越地降低HIV量的效果，已經通過美國二期（phase 2）臨床試驗。從作為PrEP或PEP的角度來看，可利用TMB-355對CD4的專一特異性結合能力，將細胞表面上幾乎所有的CD4包覆，使HIV幾近無法侵入細胞，而保護人體不受HIV感染。每月只要施打一次即可達抗病毒作用，免去藥物順從性不佳的困擾，並且沒有其他ART對肝腎或骨密度會產生不良副作用的問題。如果試驗成功，相對於離成功仍遙遙無期的愛滋病疫苗，不啻為另一個選擇。

成大柯乃熒教授研究發現，台灣84%的男同志曾透過網路尋求性對象，包括手機Apps。因網路為男同志常獲得資訊管道之一，故在其常瀏覽的網站教導正確的HIV或性病相關知識、安全性行為或正確使用ART等是非常有利的；柯教授也藉此同儕力量發展男同志網路意見領袖來促進工作。為瞭解HIV-PrEP的接受度，2013年初收集了網路1,060個男同志的問卷，當中12.5%曾和HIV者發生性行為，27.8%會告知性伴侶自己是HIV者；78%有意願使用PrEP，以年輕者居多，69%即使用PrEP也會使用保險套。重要考量是PrEP費用多寡，願意自付者多是25歲以上。

疾管局黃彥芳副組長對13-19歲100位非垂直感染HIV者（1人女性）作深入問卷調查，以瞭解其感染危險因子，盼能針對發展預防措施。當中不到三成個案在診斷前曾做過HIV篩檢。51人來自單親家庭，部分有家暴、隔代教養、被霸凌、輟學等問題，8人曾在喝酒或用藥後被性侵，3男1女曾有性交易，顯示需輔導其多重的心理創傷與家庭問題。72人使用過網路找尋性對象，22人用過違禁藥物，這兩項是年輕愛滋感染的重要危險媒介。目前法規限制18歲以下做HIV篩檢需家長同意，少年因此會延遲篩檢，疾管局正研究如何解除這項限制以幫助少年在必要時能及早篩檢。疾管局張峰義局長指出，這些少年應是與比他年長的人性交而感染到的，建議在男同志社群或性教育宣導團體要多教育強調需在有保護措施、安全且尊重對方下才進行性行為，尤其不應該去找或誘迫年少或弱勢的性對象，更不能提供藥物、酒精或金錢。

黃副組長報告2012年於高中一、二年級抽樣調查，發現自述曾有男男性行為者占所有抽樣男性4%，以此推估13-19歲與20-24歲的人口，約各有4.5萬與3.36萬男男性行為者，這樣多的人數實在需要政府社會正視他們的需求。首先要將同性戀性向一事去污名化並視作正常並非缺陷，先教育老師以不歧視心態、同理心，從小學開始教導這性向存在的事實；而且教導青少年性心態與行為之成熟與負責，只在雙方清楚並相互同意的關係下才做保護安全性行為。美國專家表示對待同性戀一事，他們也是經過了30-40年的文化心態上的爭戰、妥協與正常化，才能演進到今日部分州市可承認同性戀具有法律上「配偶」的權力，而從中學起廣設Lesbian, Gay, Bisexuals and Transgender supporting groups與相關教導。台灣願意開始正視男同性戀占有相當人口，且HIV感染不及早控制會越來越嚴重等事實。此次研討會提供科學、臨床的證據與多方的意見、討論，盼能在年輕族群中達到控制疫情的效果。這是個需要醫療、公衛、教育與社工等多管齊下的工作，期待政府成立跨部門專案並增加預算，在這疫情的初期趕快有所作為，幫助達到「使下一代免於愛滋感染」的恐懼。
《文/圖：感染症與疫苗研究所曾凡真助研究員、蘇益仁所長》