第 510 期

研究發展
微型核糖核酸-138藉由調控SOX4及HIF-1a抑制卵巢癌細胞侵入及轉移
NHRI researchers demonstrate microRNA-138 suppresses ovarian cancer cell invasion and metastasis by targeting SOX4 and HIF-1a

本院分子與基因醫學研究所王陸海特聘研究員及其實驗室研究團隊與台北榮民總醫院莊其穆醫師及趙灌中醫師共同學術合作，研究發現微型核糖核酸-138（microRNA-138，簡稱miR-138）藉由調控SOX4、HIF-1α及下游訊息傳遞路徑，進而影響卵巢癌細胞的侵入及轉移功能。而於臨床檢體的分析中亦發現卵巢癌第三、四期的檢體中miR-138之表現量較低，SOX4之表現量較高的現象。同時，研究團隊亦發現具有miR-138low/SOX4high表現型的檢體，與腫瘤之惡性特徵呈現高度的相關性，顯示此結合兩分子的表現型具有作為體外診斷預後分子的潛在應用價值。此研究成果發表在國際癌症研究領域重要期刊International Journal of Cancer (2013 Aug;133(4):867-878)。

卵巢癌的盛行率雖然不高，但死亡率卻列為婦科腫瘤之首，因為幾乎沒有初期症狀，故患者常常掉以輕心，等到有明顯症狀發生時，例如：頻尿或不正常出血，癌症大多已轉移且發展至晚期；而發展至末期的卵巢癌患者，其5年存活率不超過30%，因此，卵巢癌亦有女性沉默的殺手之稱號。由於目前卵巢癌轉移之標靶治療策略及初期分子診斷技術之發展為初起步，因此探索卵巢癌細胞侵入及轉移的分子作用機制實屬重要的學術研究議題。

為了從細胞及分子生物學的層面探討卵巢癌轉移的機制，本研究團隊利用Boyden Chamber進行高侵入性卵巢癌細胞的篩選，進而得到具有同源性的高侵入性卵巢癌細胞對（isogenic pair）。利用全基因之微型核糖核酸陣列分析之後，發現miR-138於高侵入性的卵巢癌細胞中，表現量都有降低的現象，而研究團隊亦證實大量表現miR-138得以抑制卵巢癌細胞的侵入及轉移現象。配合生物資訊工具及細胞實驗，發現SOX4及HIF-1α為miR-138的目標基因，同時，於miR-138存在的情況下，大量表現SOX4或HIF-1α則能夠挽救miR-138所抑制的卵巢癌細胞侵入及轉移現象，顯示miR-138透過SOX4及HIF-1α此二分子來調控卵巢癌的轉移現象。此外，研究團隊亦發現EGFR及Slug分別是SOX4及HIF-1α於miR-138訊息傳遞路徑的下游調控分子。

於臨床檢體分析方面，本研究團隊利用螢光原位雜交技術（fluorescence in situ hybridization, FISH）偵測來自於台北榮民總醫院（n = 75）以及commercial tissue array （n = 114）的卵巢癌切片檢體中miR-138及SOX4的表現量，結果發現於卵巢癌晚期檢體中，miR-138之表現量較低，而SOX4之表現量較高的現象。另外，結合miR-138及SOX4兩分子作為基因表現型，本團隊觀察到檢體具有miR-138low/SOX4high表現型的患者，呈現出癌細胞分化程度差、大量腹水累積，及大多已發展至晚期的惡性腫瘤臨床現象。除此之外，具miR-138low/SOX4high表現型的患者亦伴隨著骨盆及腹部主動脈旁淋巴結轉移的高度相關性。本研究顯示miR-138/SOX4具有成為卵巢癌之體外分子診斷的預後分子的應用潛力，同時，miR-138的相關訊息傳遞路徑亦提供了未來治療卵巢癌轉移的標靶治療方針。


圖二：(A)以台北榮民總醫院之檢體以及commercial tissue array進行螢光原位雜交（FISH）偵測miR-138及SOX4之表現量，觀察到晚期卵巢癌檢體呈現miR-138低表現，且SOX4高表現的現象。(B)結合miR-138及SOX4兩分子的表現量高低，為臨床檢體做分類。發現到具有miR-138low/SOX4high表現型的檢體，與惡性腫瘤特徵、腹水多寡，以及是否伴隨淋巴轉移有高度的相關性。
《文/圖：分子與基因醫學研究所葉育銘博士生、王陸海特聘研究員、台北榮民總醫院莊其穆醫師、趙灌中醫師》