第 645 期

會議報導
世界衛生組織流感疫苗諮詢會議紀實
Report on the 4th WHO Informal Consultation for Improving Influenza Vaccine Virus Selection

會議背景簡介
全球流感監測系統資料顯示，流感病毒的抗原與基因型持續演化，為預防流感病毒造成人類健康的威脅，每年全球流感疫苗須隨時更新，以預防全球流感病毒的大流行。自1952年起，世界衛生組織（WHO）啟用全球流感監測網絡（Global Influenza Surveillance Network，簡稱GISN），監測全球流感病毒演化，發現數種新型流感病毒造成全球大流行（pandemics）。1973年WHO正式將GISN應用於選擇流感疫苗株，1998年開始每年召開北半球與南半球季節性流感疫苗選株諮詢會議（Vaccine Consulting Meeting，簡稱VCM，時間分別為2月與9月），並於2011年將GISN更名為全球流感監測及應變系統（Global Influenza Surveillance and Response System，簡稱GISRS）。

目前流行的人流感病毒有3種血清亞型，分別是A型H1N1、A型H3N2及B型，B型病毒於1980年代以後演化成兩種基因群，分別是維多利亞（Victoria）及山形（Yamagata）。1970年代的季節性流感疫苗包含3種疫苗株（A型H1N1、A型H3N2及B型），簡稱三價疫苗（2A1B）；但因B-維多利亞基因群與B-山形基因群彼此的交叉保護力不高，而且有可能同時流行，因此，疫苗廠自2000年以後開始進行四價疫苗（2A2B）的研發。目前，很多國際大藥廠已取得四價疫苗的上市許可。流感病毒的基因演化快，為能提供有效的流感疫苗，WHO每年召開兩次專家會議決定流感疫苗株：2月決定北半球當年冬天使用的疫苗株（大約9月開始施打），9月決定南半球當季冬天使用的疫苗株（大約隔年3月開始施打）。此專家會議討論全球流感的臨床、病毒、人血清及疫苗效益監測資料；臨床監測包含類流感門診、流感住院及肺炎與流感死亡資料；病毒監測包含血清亞型、基因型及雪貂血清抗原分析；人血清監測資料是收集疫苗接種後血清的交叉抗體反應；疫苗效益監測是收集實驗室診斷及疫苗接種資料來估算疫苗臨床保護力。除了季節性流感疫苗株之外，近年來WHO也完成新型流感疫苗株的篩選及製備，包括A型H5N1、A型H7N7、A型H7N9及A型H9N2疫苗株等。

過去幾年，WHO積極地強化GISRS平台，期能有效應用於流感疫苗株製備，其過程如下：1.因應流感病毒的基因快速演化與變異，結合WHO合作中心（Collaboration Center，簡稱CC）與國家流感中心（National Influenza Center，簡稱NIC）有效地監控全球流感病例數的分布；2.提高實驗室檢驗流感病毒技術，有效辨認流感病毒的基因型別與抗原變異，訂定實驗室的標準流程；3.採用新的、快速的資料分析方法，處理全世界各個實驗室間的流感病毒數據的差異性，可以有效縮短流感疫苗株選株的時間。然而，我們也清楚知道，當遇到流感病毒基因型變異時或特異未知的流感病毒時，要能及時得到最新的資料與數據是困難的。

有鑑於流感病毒所帶來的全球性威脅，流感防治已成為全球公共衛生相當重要的議題，WHO曾於2010、2011與2014年在日內瓦舉辦流感專家諮詢會議，此會議的目的為諮詢與討論有關實驗室辨別流感病毒的新技能，縮短選擇疫苗株的時間及製備有代表性的疫苗株。為了追蹤前次會議的行動方案並討論最新發展趨勢，乃於2015年11月在香港召開第4次專家諮詢會議，國內有2位專家受邀出席此會議，分別是疾病管制署流感中心林志暉博士及本院感染症與疫苗研究所李敏西研究員。2015年WHO舉辦專家諮詢會議的目的如下：1.有時效地監測流感病毒的流行病學資料（包括國家、季節與發生率），分析與預測流感病毒流行之趨勢；2.研發新的檢測流感病毒技術，例如新世代基因定序；3.彙整國際間的流行病學資料與新開發的實驗技術，及時且有效率地提供完整資訊，準確地預測新年度的流感病毒株型別，提供WHO規劃流感疫苗政策及流感大流行時的防治準則。

會議主題1：流感偵測
首先由WHO總部Dr. Wenqing Zhang報告WHO流感偵測的最新進展，接著由WHO總部Dr. S. Hirve報告熱帶及亞熱帶地區流感疫苗株、英國國家醫學研究院WHO流感合作中心前主任Dr. John McCauley報告2014年出現H3N2抗原變異株（3C.2a）的應變措施、美國疾病管制局（CDC）流感合作中心主任Dr. Jacqueline Katz報告利用血清抗體中和試驗來進行抗原分析、美國食品藥品管理局（FDA）Dr. M. Eichelberger報告NA蛋白與疫苗株相關研發，最後由澳洲流感合作中心Dr. Sheena Sullivan報告疫苗效益評估及流感疫苗選株。專題報告後進行綜合討論。

會議主題2：面對突然出現抗原變異株的應變措施
原先安排美國CDC主任Dr. Daniel Jernigan報告2014年抗原變異的狀況，但因到美國國會參加流感疫苗聽證會，改由Dr. Jacqueline Katz報告；接著由美國衛生部生物醫學高級研究和發展管理局（BARDA）Dr. Armen Donabedian報告美國政府的因應措施、歐洲CDC Dr. Pasi Penttinen報告歐盟的因應措施、國際製藥協會聯盟代表報告疫苗廠商的觀點，最後由孟加拉代表報告資源不足國家的觀點，專題報告後進行綜合討論。

會議主題3：疫苗法規及大流行準備
首先由美國St. Jude Children’s Research Hospital （WHO動物流感合作中心）Dr. Richard Webby報告動物流感偵測及人用疫苗株製備的最新進展，接著由荷蘭Dr. Guus Rimmelzwan報告廣效型疫苗（universal vaccine）的開發進展、英國NIBSC Dr. John Wood報告2015年6月WHO召開大流行用疫苗（pandemic vaccine）諮詢會議的結論、澳洲代表Dr. Gary Grohmann報告pandemic vaccine的時程及瓶頸、英國NIBSC Dr. Engelhardt報告法規單位的觀點，最後由國際製藥協會聯盟代表報告疫苗廠商的觀點，專題報告後進行綜合討論。筆者在會中提出2個建議：1.目前開發pandemic vaccine需先進行雪貂或其他動物試驗證明疫苗效益，才能進行臨床試驗，目前國際上並無相關準則，建議WHO制定相關準則；2.目前國際上能生產臨床試驗用流感疫苗材料的先導工廠不多，筆者介紹本院的先導工廠生產H5N1及H7N9疫苗的經驗，並建議WHO收集相關先導工廠的資料，放在網頁上供疫苗研究者參考。針對第一個建議，WHO的代表（Erin Sparrow）回答，他們曾收集相關動物試驗資料，會將相關資料寄給筆者，至於是否建立相關準則需另外開會討論；第二個建議由美國衛生部BARDA代表回答，BARDA曾收集相關先導工廠的資料，但此資料並未公開，他將詢問他的同事是否可將相關資料放在網頁上供大家參考。

會議主題4：次世代基因定序及流感疫苗選株
英國衛生部Dr. Maria Zambon報告英國NIC的相關經驗、澳洲WHOCC Dr. Ian Barr 報告澳洲的相關經驗、美國JCVI Dr. Mark Adams報告他們執行美國國家衛生研究院相關計畫的經驗，以及美國CDC Dr. David Wentworth報告美國的相關經驗，專題報告後進行綜合討論。

會議主題5：預測模型
此專題報告者有5人：英國愛丁堡大學 Dr. Andrew Rambaut、美國 Dr. Trevor Bedford、德國科隆大學 Dr. Michael Lassig、美國威斯康辛大學 Dr. Yoshi Kawaoka及英國劍橋大學 Dr. Derek Smith ，專題報告後進行綜合討論，目前此方面的技術尚未成熟，可能尚無法應用到選擇疫苗株。

心得、感想及建議
目前台灣雖能派人參加WHO專家會議，但是WHO正式邀請函總是拖到開會前一週才會提供，對台灣與會者造成諸多不便，建議衛生福利部應向WHO總部反應並尋求改善之道。台灣流感疫苗生產及研發水準相當不錯，應積極參加WHO相關會議，並籌辦相關國際會議，提升台灣知名度。此次會議對於國內疫苗廠有相當助益，建議衛生福利部邀集國內相關廠商召開說明會，分享心得。WHO每年召開兩次流感疫苗選株會議，WHO也建議各國應召開類似會議，建議衛生福利部應每年召開相關會議。
《文/圖：感染症與疫苗研究所李敏西研究員》