第 658 期

會議報導
第2屆高齡與健康整合研究中心（ICAH）暨日本國立長壽醫療研究中心（NCGG）學術研討會紀實（下）
Report on 2nd ICAH-NCGG Symposium (Part 2)

延續656期刊登之「第2屆高齡與健康整合研究中心（ICAH）暨日本國立長壽醫療研究中心（NCGG）學術研討會」報導，以下摘要「老化生物學」及「醫工與醫療輔具」二大主題之演講內容。

老化生物學
台灣人口高齡化的速度將超越日本，成為世界第一。除了在政策面找出因應對策外，透過瞭解老化過程的生物機制，也能協助政府促進國民健康老化，進而減少醫療資源支出。日本國立長壽醫療研究中心（以下稱NCGG）丸山光夫教授利用基因工程方法以及動物模式，探討免疫反應與老化的關係。丸山教授發現Zizimin-2基因在小鼠脾臟與胸腺中具有明顯的表現，但隨著年紀增長，免疫組織中的Zizmin-2也跟著下降；若在B細胞剔除Zizmin-2基因時，會減少周邊區B細胞（即成熟Ｂ細胞）以及影響B-1（即B-1a和-B1b）B細胞的數量。由於B-1 B細胞具有調控腸道免疫與抑制感染的功能，所以Zizmin-2的降低會造成免疫能力下降；此外，丸山教授也發現Zizmin-2基因的表現與腸道微生物的菌相（microbiota）分布相關。綜合上述實驗證明，Zizimin-2對於骨髓以及周邊區B細胞的發育是必要的，也因丸山教授的發現，讓我們得以瞭解人體免疫反應的能力在隨著老化過程而下降的具體原因之一。

接著，是由本院生技與藥物研究所紀雅惠副研究員分享其利用LMNA剔除早衰（progeria）小鼠模式探討老化的分子機制。LMNA基因突變是造成早衰症（Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS）的主因，患者通常於出生後12至18個月發病，此時患者身體會快速老化，並出現肌肉發育異常、生長遲緩等現象。紀博士發現在HPGS細胞中SUN1蛋白會大量表現，剔除SUN1可使LMNA剔除早衰小鼠的壽命延長。此外，HGPS的細胞核膜會呈現不規則的折疊，以及內質網內徑變大和高基氏體結構改變；若降低SUN1的表現，則會使內質網的結構回復。結果證明，LMNA突變蛋白質與SUN1蛋白質之間的不正常交互作用，是造成HGPS細胞內質網與核膜的構造改變的因素之一，其中，內質網是控制蛋白質生成品質以及協助細胞內物質運輸的主要胞器。透過紀博士的研究結果，建議治療早衰症可從維持內質網的結構與功能方面著手。

阿茲海默症（Alzheimer’s disease, AD）是神經性退化性疾病，醫學界至今尚無有效的治療方法。從核磁共振造影（MRI）可以發現，與正常人相比，阿茲海默症患者的腦部呈現萎縮的狀態，並同時出現由β澱粉樣斑塊（beta-amyloid, Aβ）組成的老年斑（senile plaques），以及Tau蛋白沉澱在大腦皮質的神經纖維纏結（neurofibrillary tangles）。傳統上，阿茲海默症在診斷上遇到許多的問題，像是檢驗時間較長、不易定量、症狀嚴重度無法判別等；因此，NCGG津田玲生教授建立了可在耳蝸毛細胞表現Aβ的基因轉殖鼠。研究發現，轉殖鼠在4個月大時，耳蝸毛細胞會表現出Aβ蛋白；接著，利用聽性腦幹誘發反應檢查（auditory brainstem evoked response, ABR）結果發現，非基因轉殖鼠聽力不會受到影響，而Aβ轉殖鼠在4個月大時，幾乎無法受到高頻率（32 kHz）的刺激；然而，在低頻率（8 kHz）測試發現，轉殖鼠與非轉殖鼠之間沒有差異。此外，螢光染色實驗結果發現，Aβ轉殖鼠中耳區域負責感知高頻率的耳蝸毛細胞（＞20 Khz）則明顯減少。津田教授也發現，若Aβ轉殖鼠出現Tau缺失時，聽力會有嚴重的缺陷，不管是高頻率或是中頻率的聲音，敏感度都會下降。津田教授建立的新型阿茲海默小鼠模式，除了具備定量測量、檢驗容易的優點外，檢測時程也從12個月大幅地縮短為4個月，並可作為藥物檢驗以及探討神經退化的代謝途徑。

另外，由於線蟲具有生命週期短、容易進行實驗以及實驗費用較低等特性，很適合作為檢驗老化分子機制的生物模式。根據文獻資料得知，剔除線蟲的胰島素生長因子接受器（daf-2）可提高線蟲的生命期。進一步研究發現，當daf-2出現異常時，轉錄因子daf-16/foxo會促進長壽基因表現，使得線蟲壽命延長；此外，除了daf-2會影響胰島素/類胰島素生長因子訊息傳遞（insulin / insulin-like growth factor signaling, IIS）外，其他外在的刺激也會影響IIS路徑，進而導致daf-16表現。國立陽明大學生化暨分子生物研究所許翱麟教授表示，在有壓力的情況下，線蟲體內sir-2.4基因會將daf-16去乙醯化，間接刺激daf-16表現長壽的基因。此外，熱休克蛋白（heat-shock protein）對於細胞恆定有很重要的影響。許博士研究團隊發現抑制IIS的訊息傳遞，不僅能促進熱休克蛋白hsf-1活化，還能進一步刺激sptf（sp1-like transcription factor）作用，促使長壽基因表現。這些研究結果有助於更深入瞭解影響壽命的基因。

一般而言，細胞衰老（senescence cell）通常是指細胞的功能減退，逐漸邁向死亡的現象。常見的原因多為細胞受到外來的損傷或是活性氧化物質（reactive oxygen species, ROS）的激活等，同時隨著年紀增長，細胞衰老的數目亦會隨之增加。此時，衰老的細胞會分泌大量的發炎細胞激素（inflammatory cytokine），亦稱為「衰老相關的分泌型態（senescence-associated secretory phenotype, SASP）」。NCGG杉本正孝教授利用Arf基因剔除小鼠模式將肺部的衰老細胞去除，發現剔除衰老細胞可提升年長小鼠的肺部功能，此外，SASP的分泌（如CXCL2、VEGF、IL-1β、MMPs）則會下降，而發炎免疫細胞的數量也明顯減少，證明了將衰老細胞去除，可使老化的肺部回春（rejuvenation）。

醫工與醫療輔具
隨著年齡增長，幹細胞的數目會隨之下降，故利用組織工程（tissue engineering）或是遺傳調節（genetic modulation）方式來提高幹細胞利用效率，是近年來的研究重點。脂肪幹細胞是一種成體幹細胞，具有自我更新（self-renewal）以及分化為不同類型的細胞型態的能力。本院生醫工程與奈米醫學研究所林名釗副研究員發現，與年輕小鼠（4-5個月）相較之下，從老化小鼠（>22個月）取得的脂肪幹細胞（ADSC）較易分化為成熟的脂肪細胞；其中，受到張力的影響情況下，老化小鼠的脂肪幹細胞分化成脂肪細胞的能力會降低，此結果顯示運動可能影響脂肪幹細胞的分化路徑。

在智慧醫療層面，台灣目前已走向高齡社會，除了在長期照護上需要有完整的配套措施，透過科技來協助老人生活起居也是刻不容緩的重要課題。元智大學老人福祉科技研究中心徐業良主任表示，如果想提升老人的生活品質與醫療品質，老人學（gerontology）、老人醫學（geriatrics）及老人福祉科技（gerontechnology）等「3G」將是重要的知識領域；其中，老人福祉科技範疇包含健康（health）、住家（housing）、行動力（mobility）、通訊（communication）、休閒（leisure）和工作（work）等面向。老人福祉科技研究主要針對高齡者整體生活需求來進行設計，藉由人因工程、資訊通訊工程、機械工程以及生物技術等相關研究，將能促進對老人的照護與對失智長者行蹤的掌握。同時，徐主任現場展示其團隊設計之「智慧型手機追蹤足跡」以及「偵測跌倒的感知地墊（WhizCARPET）」，可預防因行動不便或失智症等因素造成生命上的危害，並利用此感知地墊偵測行走路徑，透過計算碎形維度，分析失智症患者遊走行為。徐主任也表示，惟有透過跨領域合作與創新設計，才能為高齡長者發展出更多有助於提升生活品質的智慧科技產品。
《文/圖：分子與基因醫學研究所王凱玄博士後研究員、分子與基因醫學研究所王明仁；審校：生技與藥物研究所紀雅惠副研究員/高齡與健康整合研究中心》