第 691 期

研究發展
蟲草素可干擾白血病細胞與間葉幹細胞之交互作用並減少白血病幹細胞活性
NHRI researcher reports cordycepin disrupts leukemia association with mesenchymal stromal cells and eliminates leukemia stem cell activity

冬蟲夏草是由蟲草屬之特定真菌感染寄主蝠蛾幼蟲所形成之複合體，曾被報導具有調節免疫力、抗老化及抗癌細胞生長等功能。蟲草素（cordycepin或3-deoxyadenosine）為冬蟲夏草及相似蟲草子實體中特有之成分，其分子為腺苷之結構相似物，被發現具有抑制多種癌細胞生長能力之功能。本院細胞及系統醫學研究所劉俊揚副研究員及其研究團隊與國立台灣大學醫學院附設醫院血液科等單位合作，探討蟲草素是否具有抑制白血病能力。研究團隊於先前的研究結果發現，蟲草素具有選擇性地影響白血病細胞中之GSK-3β/β-catenin訊息途徑，並抑制白血病細胞之生長（PLoS ONE 2013;8:e76320）。

研究團隊更進一步深入研究蟲草素抑制白血病之分子機轉，並探討蟲草素對癌細胞微環境之影響。透過利用共同培養及細胞培養分泌液之實驗中，研究團隊發現骨髓性白血病細胞培養之分泌物可誘導骨髓間葉幹細胞大量表現並釋出IL-6與IL-8等發炎因子，而此誘導性發炎反應可顯著地受蟲草素所抑制。此外，在共同培養之實驗中亦發現，骨髓性白血病細胞會促進間葉幹細胞增加VCAM-1之表現，而處理蟲草素則可有效地抑制間葉幹細胞受白血病細胞誘導所增加之VCAM-1，並減少白血病細胞中N-cadherin之表現，進而抑制了白血病細胞與間葉幹細胞間之附著與相互作用。研究團隊更證實了蟲草素會透過抑制NFκB訊息途徑，來減緩由白血病細胞誘導間葉幹細胞表現之VCAM-1及IL-8等發炎因子。另外，處理蟲草素亦可促進間葉幹細胞表現並釋放Dkk-1因子，其可回饋性地影響白血病細胞之wnt/β-catenin訊息途徑、抑制白血病細胞之幹細胞活性，進而減少具有白血病幹細胞（CD34+CD38-）活性之細胞數量。再者，雖然目前蟲草素已可經由菌種發酵及化學合成等方式生產，但由於蟲草素在動物體內容易被分解，並進入尿酸的代謝途徑，研究團隊在本研究中結合蟲草素與腺核苷去氨酶抑制劑之應用，在小鼠動物實驗中證實可延長白血病小鼠之存活時間。


圖：蟲草素抑制白血病細胞生長、幹細胞活性及干擾其與間葉幹細胞交互作用，並影響白血病細胞存活、抗藥性及發炎反應之作用機轉

由於維持癌細胞之幹細胞特性及其與骨髓間質細胞間之附著與交互作用，在白血病進程及對化療藥物之抗性中扮演著重要角色。研究團隊證實了白血病細胞可藉由影響骨髓間葉幹細胞來調控其癌幹細胞活性，並影響周圍微環境之發炎狀況。本研究亦為首次發現蟲草素具有調控多個分子途徑之能力，除了可以直接地抑制白血病細胞之生長、幹細胞更新與存活之外，並可藉由干擾白血病之癌細胞微環境及其與間質細胞間之交互作用，進而降低發炎反應及白血病細胞之幹細胞活性（發表於Scientific Reports 2017;7:43930）。本研究之結果可提供蟲草素應用於輔助治療白血病之參考，並有助於未來發展臨床應用可行性之評估。
《文/圖：細胞及系統醫學研究所梁書嫚研究助理、劉俊揚副研究員》