第 698 期

研究發展
抑癌新策略：標靶MCT-1相關之癌症代謝路徑
A novel anti-cancer stratagem: Targeting MCT-1-YY1-EGFR-MnSOD signaling network that regulates the cancer metabolism

三重陰性乳腺癌是一種難以預期診斷且極具高侵犯性之乳腺癌，大多數三重陰性乳腺癌發生癌症轉移及復發的機率甚高，目前的荷爾蒙療法、HER-2標靶藥物及放射療法對三重陰性乳腺癌患者皆不適用，且無顯著的治療效果；因此，急需新的系統性醫療法。本院分子與基因醫學研究所徐欣伶副研究員對致癌基因MCT-1（multiple copies in T-cell malignancy 1）有前瞻性且深入的研究。徐博士的研究已證明MCT-1基因及其蛋白高度表達於各類型乳腺及肺腺癌細胞及臨床檢體中，提升MCT-1蛋白表現量能促進乳腺及肺腺癌細胞之異種移植腫瘤生長。徐博士研究團隊發現，透過抑制MCT-1蛋白表現量，會抑制三重陰性乳腺癌細胞之Src-p190B訊息傳遞活性，也顯著降低染色體套數異常增殖及細胞核體變異機率。最為重要的發現是，剔除MCT-1的致癌性可以有效地消除三重陰性乳腺癌細胞及腫瘤之增生，推測MCT-1致癌基因能運用至治療三重陰性乳腺癌或其它癌症之標靶分子（發表於Wu et al., Oncogene 2014 Oct 23;33(43):5109-20）。

徐博士研究團隊也發現，MCT-1會降低p53及PTEN蛋白的穩定度及功能活性。在致癌信息路徑中，MCT-1提升肺腺癌細胞EGFR活性和Shc蛋白之表現量，進而刺激Ras及ERK信息路徑（發表於Shih et al., Oncogene 2012; 401-415）。當EGFR磷酸化Shc，Shc與Grb2-Sos形成複合物，達到活化AKT、Ras、ERK及JNK信息效應。

標靶治療在某些癌症有顯著的療效，然而，許多標靶治療對正常細胞具有高毒性，並且大多數患者因基因突變或腫瘤異質性而產生復發。目前認為活性含氧物（reactive oxygen species, ROS）抑制劑結合阻止致癌路徑是一種低毒性的廣效性療法，可同時改變腫瘤微環境，並預防腫瘤轉移。

徐博士研究團隊進一步探討MCT-1的癌化活性是否會透過擴大表皮生長因子（EGFR）的信息傳遞鏈而產生ROS，結果發現，MCT-1-YY1-EGFR-MnSOD網絡有關的嶄新癌症代謝路徑，賦予對致癌細胞對過氧化物抗性，改變腫瘤微環境和增強腫瘤進展（發表於Tseng et al., Oncogenesis 2017;6:e313）。徐博士的新實驗結果證明：MCT-1透過YY1（Yin Yang 1, 一種普遍存在的轉錄因子）以及SP1能增強EGFR的表達。粒線體ROS過度地產生可能加速細胞癌化以及基因變異、擴張腫瘤發生的信號，並增加轉移潛能；而EGFR的過度表達或活化除了促進ROS產生、腫瘤進展和轉移，更促使癌細胞修復斷裂之DNA。因此，通過MCT-1和EGFR的共事效應反而增強癌細胞存活機率。

相反地，p53的表現會誘導microRNA-34a（miR-34a）去抑制YY1及EGFR所調控的癌化和轉移；因此，p53不足反而增強MCT-1-YY1-EGFR信息傳導並誘導MnSOD表達，藉此產生高量的ROS，導致基因突變及腫瘤之進展。

一般來說，細胞質內p53部分轉移到粒線體中，與MnSOD相互作用來控制粒線體ROS的量。然而，MCT-1可能透過抑制p53功能，導致細胞中的MnSOD和粒線體ROS上升並且活化AMPK，將癌細胞代謝方式轉化為糖酵解，來產生充分的生存能量（Warburg效應）。因此藉由MCT-1-YY1-EGFR網絡擴增MnSOD信號和粒線體過氧化物的形成，可以增強癌細胞增殖、侵襲和轉移的能力。反之，標靶MCT-1-YY1-EGFR-MnSOD信息傳導可有效抑制上述效應。徐博士的研究結果解析癌症代謝路徑，並且提出抑癌的新穎策略：透過阻止MCT-1-YY1-EGFR-MnSOD網絡，並結合抗氧化物，減少惡性腫瘤微環境之癌代謝及進展。這些研究結果闡明癌症形成之機轉，同時也提供未來癌症治療的新方向。


圖A：MCT-1過度表現造成p53不足和EGFR活化刺激，並誘導MnSOD的表現。圖B：利用ROS抑制劑（DPI）減低細胞中粒線體O2- 的產生並且減低YY1（shYY1）效應，更進一步地抑制癌細胞侵襲能力。圖C：透過調控MCT-1-YY1-EGFR-MnSOD機轉，同時抑制ROS異常產生（p53和DPI），可能改變癌化代謝途徑及重整腫瘤微環境。
《文/圖：分子與基因醫學研究所徐欣伶副研究員》