第 763 期

研究發展
海洛因成癮患者合併使用安非他命與罹患失智症之研究
APBB2 is associated with amphetamine use and plasma beta-amyloids in patients receiving methadone maintenance treatment

根據耶魯大學的研究，在上千名海洛因成癮患者找到β前類澱粉蛋白質（amyloid precursor protein, APP）銜接蛋白家族B的成員2（binding family B member 2），簡稱APBB2，此基因與鴉片類藥物依賴有關。此基因的基因型多型性已經報告與失智症的致病過程有關。本院神經及精神醫學研究中心劉玉麗研究員及其研究團隊首次報導了APBB2基因的遺傳變異與接受美沙冬維持治療（methadone maintenance therapy, MMT）下的海洛因成癮患者當中，合併使用安非他命的嚴重度有關。這個結果顯示，海洛因成癮患者合併使用安非他命，可能會經由APBB2的途徑增加罹患失智症的風險。

海洛因也稱為二乙醯嗎啡，是一種高度成癮的合成鴉片類藥物，藉由其中的乙醯基化化學結構而能更快地通過血腦屏障，產生明顯的欣快感；據估計，23%的海洛因使用者患有鴉片類藥物成癮；美沙冬為美國食品藥物管理局（FDA）核准用於治療海洛因成癮的藥物之一，和海洛因一樣是一種合成鴉片類藥物，都與μ鴉片受體結合而有相似的作用機制，但是美沙冬的半衰期較海洛因更長，因此用來作為替代海洛因的藥物，進行替代（replacement therapy）或者維持（maintenance therapy）治療。然而，成癮患者個別對於成癮藥物的需求劑量不同，很多患者在接受美沙冬治療的同時，往往合併使用更多的非法物質，例如：安非他命、海洛因等，這些合併的濫用物質因為劑量不一成為美沙冬替代療法（MMT）下醫師調劑給予美沙冬劑量的最大挑戰；因為美沙冬也是鴉片類藥物，劑量過高可能導致心臟驟停死亡，而劑量不足可能導致患者再次使用海洛因或使用安非他命等其他物質。

已有研究指出，MMT患者往往使用安非他命與安非他命的衍生物甲基安非他命，值得注意的是，安非他命使用者往往對於鴉片類藥物也有較高的依賴性，合併使用安非他命和海洛因往往降低MMT的有效性。最近在耶魯大學一項鴉片類藥物依賴患者的大型收案研究當中，收集有鴉片類藥物成癮或者合併有多重物質濫用的患者，以全基因型的鑑定進行鴉片成癮的基因體研究；研究發現，在非裔美國人與歐裔美國人有幾個候選基因與鴉片類藥物依賴性有顯著相關性；其中APBB2基因在分析當中有很高的顯著性，APBB2基因的遺傳變異已經報告與失智症相關，而本院劉玉麗博士的研究進一步發現，APBB2基因也與台灣美沙冬治療下的海洛因成癮患者合併安非他命多重用藥有顯著的相關性。

APBB2基因包含18個外顯子（exons），可以轉譯出一個銜接蛋白，該銜接蛋白連結至β前類澱粉蛋白質（APP）的細胞質區域，且包含有2個負責進一步信息傳遞的磷酸酪氨酸結合（PTB）區域。已有研究指出，APBB2基因的遺傳變異與阿茲海默症（Alzheimer’s disease, AD）與AD的認知障礙及AD的晚期發病有關。APBB2的過度表現會促進β前類澱粉樣蛋白的形成，並加速APP的γ-分泌酵素（secretase）處理。而由於APP可以由不同的分泌酵素處理，導致幾種不同長度的β澱粉樣蛋白，劉玉麗博士的研究聚焦於γ-分泌酵素處理的血漿Aβ40和Aβ42，此研究旨在揭示APBB2遺傳變異對MMT治療反應與周邊血漿Aβ40和Aβ42濃度的影響，有助於瞭解此2種蛋白水解蛋白於接受MMT的海洛因依賴患者中的作用。

此研究的受試者共344名接受MMT的海洛因依賴患者（18歲以上，平均年齡38歲），且接受MMT治療至少3個月，過去7日內的美沙冬劑量不超過十毫克；受試者不包含懷孕、精神疾患與需緊急治療的患者。初步研究結果顯示，15%的患者的尿液安非他命測試呈現陽性反應，顯示這些患者在接受美沙冬治療下合併使用安非他命，這群合併安非他命使用美沙冬治療的海洛因成癮患者，其尿液嗎啡測試結果也有較高比例呈現陽性。由於合併使用安非他命，患者的心率、瞳孔放大戒斷症狀、失眠副作用症狀評分，皆較尿液安非他命測試為陰性的患者為高。在HIV陽性患者中，尿液安非他命檢測陰性率顯著較高；而周邊血血漿中的Aβ40、Aβ42、Aβ40和Aβ42的比例則不受其尿液安非他命試驗結果的影響。與合併使用安非他命有關聯的單核苷酸多型性（single nucleotide polymorphism, SNP）rs4861075的主要基因型（TT）的危險比是次要基因型（CC）的2倍，且實驗室檢測APBB2基因表現量也發現TT的表現量高於CC（圖1）。

此項研究分析一個「台灣美沙冬治療下海洛因成癮患者全基因型資料庫（Taiwan methadone maintenance treatment heroin dependent patients’ whole-genome genotyping data-base）」中位於APBB2遺傳區域的137個單核苷酸多型性與台灣海洛因依賴患者世代研究中MMT反應之相關性，驗證APBB2中的遺傳變異僅與合併使用安非他命有顯著相關。在海洛因依賴患者中，多重物質使用是常見的；此研究中有15%（51名患者）的患者合併使用安非他命，而這51名患者中有69%的患者尿液嗎啡檢測為陽性，這代表這些患者有較高的成癮嚴重度需要除了海洛因以外的其他物質來滿足對成癮物質的需求。目前尚未有治療安非他命成癮的藥物，APBB2遺傳變異與合併安非他命的使用關聯性，揭示了海洛因依賴患者中多重物質使用的新的生物路徑與機制。

慢性精神興奮劑（安非他命屬於其中的一種）濫用可能導致大腦功能長期受損，這些腦部的受損與失智症的腦部病變有相似之處。APBB2基因的轉譯銜接蛋白可以與β前澱粉蛋白質（βAPP）的細胞質區域結合，而APBB2蛋白是阿茲海默症的潛在危險因素；γ-分泌酵素將βAPP切割成β澱粉樣蛋白，β澱粉樣蛋白形成的聚集可能是引起阿茲海默症的重要機制之一。綜上所述，此研究首次提出APBB2基因的遺傳變異與MMT鴉片類藥物依賴患者合併安非他命使用有關，單倍體基因型（haplotype）的組合進一步證實了這個觀察，特別是在尿液嗎啡測試結果陽性的患者中；APBB2與安非他命使用的關聯以及MMT患者中血漿Aβ含量的詳細機制需要進一步研究。此論文已刊登於Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 83(2018) 92–98。
《文：編輯中心陳筱蕾整理；審校：神經及精神醫學研究中心劉玉麗研究員》