第 384 期

研究發展
生技與藥物研究所製劑發展實驗室簡介
Introduction to Pharmaceutical Development Lab.

現今製藥及生技產業為了增進藥物於最後研發階段成功的機率，降低時間和金錢上的損失，多於早期新藥研發階段，即針對先導化合物（lead compounds）進行化合物的各項試驗與特性評估，並藉由配方劑型設計與選擇，以尋求更適宜發展的準候選化合物，透過一系列的研究工作，使所研發的藥物適合進一步的開發與生產。有鑑於此，本院生技與藥物研究所延攬楊宗德博士為客座教授，協助建構了製劑發展實驗室。楊博士為配方與製劑研究專家，先後在美國氰胺公司立達藥廠及先靈葆雅大藥廠累積20餘年之專業及精深的研究經驗。

製劑發展實驗室，除可在新藥早期研發階段藉由各項藥物探索支援（discovery support）協助進行藥物篩選及可發展性評估（developability assessment）外，預配方研究（pre-formulation study）則提供後續配方研究（formulation research）所需的物化資訊，有助於設計出更好的候選藥物與劑型，對於藥物的有效性及開發研究的成功與否，具有很大的助益，不僅可加速新藥後續之發展，對藥物之性質及未來品質之管控與生產亦有重大幫助。

生技與藥物研究所製劑發展實驗室依各項藥物發展計畫之需求，支援以下研究及相關工作：
藥物探索支援（Discovery Support）
於藥物探索階段，評估各項化合物之可發展性及化合物鹽類形式選擇（salt selection），探討增加溶解度及生體可用率（solubility and bioavailability enhancement）之可行性，以暸解化合物之最適發展形式。

預配方研究（Pre-formulation Study）
預配方研究的目的，除了暸解藥物性質、尋找能增加藥物安定性、水溶性之最佳條件以外，藥物性質可提供做為訂定藥物批次規格之參考，亦支援各項臨床前動物及毒理試驗用劑型研發，進而可開發及製造有科學依據及有效的產品。預配方研究主要包含以下項目：
配方研究（Formulation Research）
配方劑型設計的優劣，將影響藥物被吸收的量及速率是否正確以及藥物是否能被運輸到標的器官。適宜的配方劑型將可增加藥物的穩定性、延長貯藏期限、保證準確的藥量，同時亦可提供患者使用上的方便性。如果劑型選擇不當，配方設計不合理，即會影響產品的質與量，甚至影響到產品的安全性。

配方研究係透過對化合物本身物化性質及生物學性質的探討，依臨床治療與應用的需要，選擇適宜的劑型，如口服、針劑注射或其他劑型。根據化合物物化性質、穩定性試驗結果及吸收情況，進行處方篩選，初步確定最適合的賦形劑組合。針對選擇的劑型與賦形劑，結合化合物本身的特性，共同進行處方製劑研究，初步確定實驗室樣品的處方製劑，並建立過程控制指標。研究主要包含以下項目：
藥物分析（Pharmaceutical Analysis）
製劑發展實驗室為支援各項藥物發展計畫，執行前述各項研究所需之分析，除一般實驗室儀器設備外，目前配置多項藥物開發及製藥相關專業儀器設備：
熱示差掃描卡量計（DSC）
熱重分析儀（TGA）
蒸氣吸附分析儀（VTI-SA）
庫侖法卡式水分測定儀
三箱式恆溫恆濕機
三度空間混合器
超音波洗淨機
標準篩網
超高效能液相層析儀（UPLC, H-class）
溶離試驗儀（dissolution apparatus）
精準半自動膠囊充填機

製劑發展實驗室之研究主要針對藥物探索及發展前期階段，化合物（API）的量產及藥品（drug product）製造階段之製劑開發則須委託具有製造能力且符合cGMP的委託製造機構（contract manufacturing organization，CMO）執行。因此生技與藥物研究所的候選發展藥物如進入臨床前發展階段，製劑發展實驗室將視需要尋找適當之CMO，針對前述藥物探索支援、預配方及配方研究、以及藥物分析之結果，與CMO配合進行藥品製程製劑開發，取得藥物發展各階段所需之最適藥品製劑與製程。

以新穎抗糖尿病候選藥物DBPR108發展計畫為例，製劑發展實驗室之預配方研究已確立候選藥物DBPR108之各項物理化學性質，包含pKa、熔點範圍、溶解度、溶液安定性、水分含量、吸濕性、固態安定性、多形體篩選等。

由熱示差掃描卡量計（DSC）測定不同批次DBPR108化合物之結果，對照開發之高效液相層析法（HPLC）分析結果，提供了不同批次化合物之間之純度、不純物及降解產物等因素對於熔點範圍差異之佐證，同時可作為新批次化合物測定結果之參考。透過交叉比對多形體篩選、DSC、掃描式電子顯微鏡（scanning electronic microscope，SEM）與X光繞射（X-ray diffraction）結果，可瞭解不同批次或不同晶形之DBPR108的差異。由蒸氣吸附分析儀測定分析結果暸解不同鹽類形式的DBPR108對於濕度的敏感性，不僅協助篩選適合進行後續發展的鹽類形式，亦提供了包裝與儲存環境之控制條件資訊。由pH穩定性及溶液穩定性試驗結果得知了製備DBPR108溶液之最適條件，此一結果亦提供了執行各項動物藥物動力學試驗及動物毒理試驗所需之給藥溶液配製資訊，針對該溶液所開發之分析方法，亦可移轉予執行動物試驗之委外試驗機構，節省委外開發分析方法之高額費用。

進入DBPR108化合物批量生產與臨床試驗用藥生產階段，製劑發展實驗室亦扮演重要的角色。製劑發展實驗室根據預配方研究結果及後續臨床試驗用藥生產需求，訂定批量生產之化合物規格；同時，由製劑發展實驗室所開發的化合物分析方法，將技術移轉給執行化合物批量生產的CMO，作為化合物出貨分析所使用的分析方法，或由CMO依據此方法進行修改及確效後執行出貨分析。臨床試驗用藥生產係由製劑發展實驗室依據預配方研究結果，配合臨床試驗設計需求，進行配方製劑開發，並訂定臨床試驗用藥規格，委託符合cGMP之CMO執行生產，製程則由製劑發展實驗室與CMO共同合作開發。

從以上可知，製劑發展實驗室自藥物探索、開發乃至生產階段均扮演重要角色。誠摯歡迎具有以下條件或經驗者加入本實驗室的行列：

《文/圖：生技與藥物研究所李逸芳助管理師；審校：楊宗德客座教授》